2型糖尿病患者眼表结构及功能改变的研究进展.pdf
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1、综述2 型糖尿病患者眼表结构及功能改变的研究进展李红燕,罗一青,祁 冰(青海大学附属医院眼科,青海 西宁 810000)关键词 2 型糖尿病;眼表结构;眼表功能通讯作者:罗一青 2 型糖尿病(T2DM)是一组多病因引起的以慢性高血糖伴血脂紊乱为特征的代谢性疾病。我国成人糖尿病患病率达 9.7%,而糖尿病前期的比例更高达 15.5%,是全球糖尿病第一大国,患者数量居全球第一。据估计,2045 年我国 2079 岁成年人患糖尿病人数将上升到 1.744 亿人,仍将排名全球第一1。患糖尿病病程 5 年以上者,约 30%可并发眼病,血糖没有控制好的晚期糖尿病患者 100%有眼病,病程超过 10 年的患
2、者眼部都会有不同程度的改变2。除了眼表疾病,其他眼部并发症包括白内障、青光眼、高眼压和视网膜病变、虹膜睫状体炎等也被发现与糖尿病相关3-4。T2DM 患者由于持续的高血糖状态使维持其正常眼表结构的微环境发生了变化,其中炎性因子表达的增强5,增加了眼部微生物入侵、细菌、病毒繁衍的机会。1 T2DM 患者的眼表结构及功能改变1.1 结膜改变1.1.1 结膜上皮细胞凋亡及杯状细胞减少:结膜上皮细胞之间镶嵌有数量不等的杯状细胞。结膜上皮细胞和杯状细胞具有分泌黏液、清除代谢产物以及免疫调节功能。国内已有研究证实 T2DM 患者结膜上皮细胞凋亡因子的表达增强,使上皮细胞凋亡增多,杯状细胞数量减少6-7。曾
3、忠玲等8在正常对照组和 T2DM 组中研究得出 T2DM 患者结膜上皮杯状细胞数量显著少于正常组,Zhang 等9证明在T2DM 和非糖尿病及正常人的结膜组织活检中发现,T2DM 患者结膜上皮鳞状化生程度均显著高于其他两组。结膜上皮在炎性反应、凋亡因子的表达下使得复层柱状上皮向鳞状上皮过度,破坏了结膜正常生理结构,损伤角结膜屏障,而结膜上皮细胞和杯状细胞分泌的黏蛋白是泪膜的重要组成部分,对维持泪膜稳态至关重要。结膜上皮的凋亡、鳞状化生使得杯状细胞数量下降,黏蛋白分泌减少,导致泪膜稳定性下降,再有 T2DM 患者炎性因子表达增强激活炎性反应会使泪液渗透压升高,屏障功能下降而形成角膜上皮损伤、干眼
4、症(DED)等的恶性循环5,10。1.1.2 结膜微循环破坏:糖尿病可导致全身微血管病变,对心血管系统,肾脏的危害极大,而糖尿病患者在结膜主要出现异常微血流、血管扩张、形态扭曲甚至毛细血管丢失11-12。研究表明,结膜微血管血流动力学异常在小静脉中比在小动脉中更为常见13。这可能也是临床上糖尿病患者在没有任何诱因的情况下睡一觉醒来发现球结膜下出血的原因之一。Fenton 等14在研究中发现结膜血管密度随着年龄的增长而逐渐增加,主要是小静脉数量的增加。然而,糖尿病患者的小血管增加明显减少。眼部微循环差,眼部修复能力降低,是 T2DM 患者在发生炎性反应及眼部不适时,如干涩,异物感等症状比正常人更
5、明显的原因。To 等15使用计算机辅助活体显微镜(CAIM)发现与 T2DM 相关的血管病变可以在视网膜眼底病变出现之前在球结膜中先被发现。随着病程的进展,结膜血管宽度、弯曲度与视网膜病变严重程度呈正相关16。我国目前临床应用的球结膜微循环测量方法主要有电子显微镜、光学相干断层扫描血管造影、正交偏振光谱成像等17。1.1.3 结膜松弛:研究者发现在 T2DM 结膜松弛患者中,基质金属蛋白酶(MMP1,3,9)在糖尿病结膜松弛患者中的表达过高,可能使胶原纤维融解,弹力纤维变性减少,导致球结膜基质和球筋膜囊过度降解松18-19。松弛过多的球结膜不能紧贴着眼球移动,形成结膜皱褶,夹在眼球与下睑缘之间
6、,机体的为了缓解眼局部刺激症状增加了瞬目频率,促进了结膜松弛的发生。事实上,一项针对德国人群的研究表明,任何结膜松弛症的存在都与 DED 有关20。有报道示结膜松弛患者结膜基质弹性纤维积聚,眼表面氧化应激标志物如 8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG)等可能与其发生有关21。结膜基质弹性纤维积聚,这使得胶原变硬,脆性增加,弹性降低,胶原2053吉林医学 2023 年 12 月第 44 卷第 12 期失去正常的“支架”作用导致糖尿病结膜松弛的发生。松弛的结膜堆积在睑缘导致泪液不能及时吸收患者易出现溢泪,长期泪液的蓄积容易滋生细菌发生泪囊炎、泪道炎性反应等。1.2 角膜的改变1.2.1 角膜神经的
7、损伤:角膜感知能力的下降会导致角膜对自身炎性反应和外界有害因素的刺激的反射性防御功能减弱、破坏泪膜稳定性。糖尿病角膜神经损伤机制复杂,可能与神经营养因子、P 物质、降钙素基因相关钛等缺乏有关,研究发现高血糖抑制的信号蛋白 3C 和纤维蛋白-2(NRP2)的传到可能有助于糖尿病神经营养性角膜病变的发病机制22-23。Kim 等24研究发现糖尿病患者晚期糖基化终产物(AGEs)的表达,促使炎症因子的释放,可使神经元因缺乏血液供应发生凋亡。Cruzat 等25发现角膜神经纤维的丧失和糖尿病之间存在相关性,在 T2DM 患者中角膜神经纤维密度降低。这与刘廷等26发现 T2DM 患者角膜神经纤维密度,分
8、布密度比正常人低的结论相一致。角膜代谢所需的营养物质主要来源于房水中的葡萄糖和泪膜弥散的氧。由于角膜神经纤维密度下降导致角膜敏感性下降,瞬目次数减少,泪液蒸发过多及角膜知觉能力下降对泪腺刺激减少引起泪液分泌不足,泪膜不稳定,从而引发角膜病变,加重 DED 症状27。1.2.2 角膜上皮的损伤:T2DM 患者角膜上皮损伤后,伤口迟迟不愈合,容易引发角膜炎、角膜溃疡甚至穿孔等影响视功能。De Vriese23发现糖尿病患者角膜上皮细胞增殖的减少和细胞凋亡的增加影响上皮伤口的愈合,且长时间的高血糖会导致内皮细胞损失和泵功能受损。Shih 等28认为高血糖诱导的内皮功能障碍的主要介质可能是蛋白激酶 C
9、 的激活、多元醇途径活性的增加、非酶糖基化和氧化应激。Ishibashi 等29通对照正常健康人和 T2DM 患者的角膜上皮基底细胞发现,T2DM 患者的角膜上皮基底细胞更稀疏、更小、大小更可变,细胞间隙更宽。研究还发现,角膜上皮修复与细胞间黏附结构中的某些蛋白有关30-31。其中基质金属蛋白酶-10(MMP-10)和组织蛋白酶 F(CTSF)可能是糖尿病患者角膜中异常标志物,主要降低上皮组织间的正常黏附,MMP-10 和 CTFS 参与抑制刺激角膜上皮修复的信号通路,而延迟伤口修复和愈合32。另外促进角膜上皮生长的因子如胰岛素样生长因子-1、表皮生长因子对细胞的生长、增殖、迁移至关重要,其表
10、达通路受损,也会影响损伤角膜上皮的修复33-34。1.3 泪膜和泪液的改变1.3.1 泪膜稳定性的变化:泪膜-空气界面是光线进入眼内的第一个折射表面,保持稳定健康的泪膜是获得清晰视觉的重要前提。泪膜从外至内可分为脂质层、水液层和黏蛋白层,分别由睑板腺、泪腺和副泪腺、结膜杯状细胞分泌35-36。任何一层的变化都会导致泪膜稳定性下降。黏蛋白层主要保持健康、湿润的表面,降低表面张力,并形成对病原体和其他环境毒性物质的屏障37。水液层,主要通过提供氧气、营养物质、运输代谢产物和适当的渗透压来保护眼表,由于水液层和黏蛋白层间没有明确的界限,有学者将黏蛋白层和水液层称之为黏水层38。泪膜脂质层主要是抗蒸发
11、38。T2DM 患者结膜杯状细胞数量下降6-7,黏蛋白分泌较少,导致泪不稳定性增加。据 King-Smith 等39报道,脂质层的厚度用不同的测量方法数据各不相同 15157 nm 不等,平均为 42 nm。实验表明38,40-41,泪膜变薄和破裂主要是由于泪膜的蒸发,而不是由于液体流动,无论液体是在泪膜内切向流动,还是液体在眼表径向流动。高血糖会促使眼表炎性反应明显增加,导致泪液高渗,杨柳等42研究测得 T2DM 患者泪液渗透压为(313.25 6.93)mOsm/L,正常为(302 6.3)mOsm/L。泪膜破裂时间(BUT)可直接反映泪膜的稳定性,研究发现糖尿病患者 BUT、基础泪液分泌
12、均下降43-44。T2DM 患者泪膜脂质层厚度(LLT)降低,泪膜稳定性下降45,而睑板腺功能与 LLT 关系密切,血糖主要通过影响 LLT 使泪膜稳定性下降,而 对 黏 液 水 样 层 影 响 不 大46。研 究 表 明,LLT60 nm 提示存在睑板腺功能障碍,睑板腺(MG)有不同程度的缺失47。1.3.2泪液质和量的改变:泪液中的成分包括水、电解质、蛋白质、神经肽等在受到血糖影响时发生改变,导致泪膜不稳定,从而引发角膜上皮损伤、DED、眼表炎性反应等疾病。研究表明与正常人相比,T2DM 患者相关指标如 BUT、Schirmer 试验、眼表炎性反应指数、泪河高度等指标均有所改变,但与病变严
13、重程度的相关性还需进一步研究48。Kim 等49研究发现泪液中异常表达的蛋白有 20 种,这些蛋白质参与了多种炎性反应、免疫、氧化应激以及葡萄糖代谢,细胞凋亡生长的过程50。Kan51发现糖尿病患者泪液中葡萄糖含量增加,这会导致 AGEs 的表达增加24,从而促使 DED 的发生。Shstty 等52在糖尿病鼠模型中取泪腺组织发现泪腺细胞明显变小,重量减轻,泪液分泌较少。这与我国张晓萍等53研究发现病程10 年的 T2DM 患者泪液分泌量明显减少,泪腺明显变小的结果相一致。由此可3053吉林医学 2023 年 12 月第 44 卷第 12 期知 T2DM 患者泪腺的改变也是导致泪液分泌的减少的
14、主要原因。1.4 睑板腺功能障碍(MGD):MG 在维护眼表健康方面发挥着重要的作用。MG 众多的腺泡和导管开口位于睑缘,分泌的脂质参与维持泪膜的稳定性54。研究发现55-56 T2DM 患者随着糖尿病病程的进展,MG 腺泡出现萎缩,导管壁结构增厚、消失、角化且导管内有脂肪沉积,可引起导管收缩和舒张功能障碍,而 MG 的脂质分泌和分布主要依赖于眨眼运动57。Li 等58研究发现睁眼时,脂质被输送到眼表面且长时间内保持相对静止,脂质的输送主要是在神经和激素的控制下腺泡持续分泌的结果,它们也可能参与代谢过程。而糖尿病患者普遍表现为神经不同程度损害导致角膜敏感性和眨眼运动降低59,这将使脂质排泄减少
15、和腺管堵塞,进而导致MGD 的发生。睑板腺管外围绕的是眼轮匝肌,眼睑肌肉的收缩对 MG 导管系统和腺泡施加压力,有助于从 MG 释放脂质60。Esmaeli 等61-62发现糖尿病患者的雄激素和雌激素水平明显低于正常人,而两种性激素水平较低可能导致 MGD。因此,MG 缺失63、眼睑组织缺血和神经功能异常64,激素水平、血脂异常都会使 T2DM 患者发生 MGD,进而导致泪膜不稳定性增加,引起眼部干涩、异物感、畏光等不适。1.5 眼睑和神经反射:眼睑的主动性和非随意性瞬目对眼表有重要的保护作用,眼睑的非随意性动作是形成泪膜稳定性的重要条件之一。非随意瞬目反射以三叉神经的眼支为传入弧,面神经为传
16、出弧。当出现外界刺激时,眼睑会产生保护性闭睑反射,这种反射以视神经或听神经为传出弧,面神经为传出弧。临床上 T2DM 患者伴发面神经麻痹的较多见,伴发三叉神经损害的少见65-67,由于睑裂增宽、上睑抬起困难、下睑不闭合、瞬目减少导致暴露的角结膜干燥,引起角结膜炎性反应、溃疡的发生。临床有学者研究发现瞬目反射对糖尿病颅脑神经损伤的早期诊断有一定意义66。研究显示,在糖尿病性颅神经病变中,以单侧动眼神经损害多见,其次是外展神经、面神经、三叉神经67-68。该病的发病机制尚不完全清楚,认为主要与长期严重的高血糖有关,高血糖导致的代谢障碍、生长因子和营养因子分泌减少、微循环和免疫异常以及局部炎性反应所
17、致。此类眼部并发症在患者血糖正常、机体免疫力增强时有自发缓解趋向,所以临床表现多样。1.6 眼表菌群改变:正常生理状态下,眼表面固定有一定的菌落,其中最重要的是细菌69,这些细菌有强大的免疫调节作用,在维持眼表健康和疾病发生种起着关键的作用70。在眼表发现 221 种细菌,59 属 5 个门。正常的眼表菌落以革兰阳性菌为主,如葡萄球菌、棒状杆菌、链球菌和丙酸杆菌等71-73。王丽敏等73发现 T2DM 患者眼表菌群构成发生改变,短芽孢杆菌属和类芽孢杆菌属等明显高于健康对照组,而栖水菌属低于健康对照组。且 T2DM 患者出现的泪膜稳定性下降、泪液分泌量减少、角膜上皮损伤及角膜神经异常可能是肠道菌
18、群构成比的变化造成的。Rowan 等74提出肠-眼轴假说,也表明肠微生物群对眼病的发生有重要作用。这对临床治疗提供了较好的思路。2 小结 血糖代谢紊乱引起的病变无论眼部还是全身状况都极其复杂,深入认识 T2DM 患者眼部疾病与血糖发生、发展、转变的关系,能让患者在短时间内获得最有效的治疗减轻患者的痛苦,同时提高医疗服务质量。但结膜、角膜、泪膜和泪液、MG 等的改变并不是独立发生发展的,一个部位的结构功能变化通常导致或加重另一结构及功能发生相应变化,如MGD 造成脂质分泌减少,使得泪膜稳定性下降,泪膜破裂时间(BUT)时间缩短,出现 DED 症状。在眼表疾病中上述因素通常相互作用,互为因果关系,
19、使得疾病变得复杂化,所以在治疗上比较棘手,合理控制血糖、联合用药治疗,通常会取得较好的治疗效果。但即便联合治疗,也都是对症治疗缓解患者症状,无法治愈,患者仍需长时间用药。怎样能让T2DM 患者结膜上皮凋亡减少、AGEs 表达减少、提高角膜神经敏感度、激活生长因子表达通路、延缓MD 腺泡和泪腺的萎缩,还需要临床医生投入大量深入的研究,这是一个任重而道远的任务。眼科门诊普及技术操作简便,对患者没有侵入性伤害的检查如计算机辅助活体显微镜、裂隙灯显微镜等对T2DM 患者微血管的变化进行早期筛查,对评估患者全身情况早期发现血管病变亦有重要意义。3 参考文献1 张丽雯,阮梅花,刘加兰,等.糖尿病领域研发态
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