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2型糖尿病患者脑功能连接强度的改变及其神经病理机制.pdf
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1、论 著Med J Chin PLA,Vol.48,No.11,November 28,2023临床研究2型糖尿病患者脑功能连接强度的改变及其神经病理机制陆亚姗,赵莲萍*,黄刚,田静,张文文,梁丰丽,高艳艳,柳瑞芳,方燕燕甘肃省人民医院放射科,甘肃兰州730000中图分类号 R445.2;R587.2 文献标志码 A DOI 10.11855/j.issn.0577-7402.1265.2023.0403声明 本文所有作者声明无利益冲突引用本文 陆亚姗,赵莲萍,黄刚,等.2型糖尿病患者脑功能连接强度的改变及其神经病理机制J.解放军医学杂志,2023,48(11):1321-1327.收稿日期 2
2、022-06-05 录用日期 2022-10-30 上线日期 2023-04-03摘要 目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者脑功能连接强度的改变及其神经病理机制。方法选取2017年10月2021年3月在甘肃省人民医院就诊的56例T2DM患者为T2DM组,另选择48例健康对照者为对照组,采用静息态脑功能连接强度(FCS)和基于种子点的功能连接(FC)分析方法对T2DM患者脑功能改变进行前瞻性研究。两组均进行脑部功能磁共振扫描、临床变量采集及神经心理学测试;计算FCS值,评估静息状态下两组脑功能的变化,以组间差异显著的脑区为种子点与全脑行功能连接分析,并提取差异脑区的FCS及FC值,与空腹血糖(FP
3、G)、糖化血红蛋白(HbA1c)、促甲状腺激素(TSH)水平等临床变量以及简易精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、画钟测验(CDT)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分行相关性分析。结果与对照组比较,T2DM组HAMD-24、HAMA评分明显升高(P0.01),MoCA评分降低(P0.05);T2DM组右侧颞中回FCS值升高(GRF矫正,体素水平P0.001,集簇水平P0.05),且右侧颞中回-左侧前扣带皮质间FC值降低(GRF矫正,体素水平P0.001,集簇水平P0.05)。相关性分析显示,T2DM患者右侧颞中回-左侧前扣带皮质间
4、FC值与HAMD-24评分(r=-0.395,P=0.003)、HbA1c水平(r=-0.303,P=0.023)呈负相关,与TSH水平呈正相关(r=0.324,P=0.017)。结论T2DM患者右侧颞中回FCS值升高,右侧颞中回-左侧前扣带皮质间FC值降低,可能是T2DM患者脑功能损害的重要神经影像学特征。HbA1c可能在T2DM患者脑损害过程中起重要作用。关键词 糖尿病,2型;磁共振成像;功能连接强度;认知障碍;抑郁Alteration of brain functional connectivity strength in patients with type 2 diabetes an
5、d its neuropathological mechanismLu Ya-Shan1,Zhao Lian-Ping1*,Huang Gang1,Tian Jing2,Zhang Wen-Wen1,Liang Feng-Li1,Gao Yan-Yan1,Liu Rui-Fang1,Fang Yan-Yan1Department of Radiology,Gansu Provincial Hospital,Lanzhou,Gansu 730000,China*Corresponding author,E-mail:lianping_This work was supported by the
6、National Natural Science Foundation of China(81901724,81860306),the Natural Science Foundation of Gansu Province(20JR5RA156,21JR7RA593),and the Scientific Research Fund of Gansu Provincial Hospital(19SYPYA-2)Abstract ObjectiveTo explore the change of brain functional connectivity strength in patient
7、s with type 2 diabetes mellitus(T2DM)and its neuropathological mechanism.MethodsFifty-six T2DM patients who visited Gansu Provincial Hospital from October 2017 to March 2021 were selected as T2DM group,and 48 healthy controls were selected as control group.A prospective study was conducted on the ch
8、anges in brain function in T2DM patients by analysis of resting state functional connectivity strength(FCS)and functional connectivity(FC)based on seed points.Brain functional magnetic resonance imaging,clinical variable collection,and neuropsychological testing of patients in two groups were perfor
9、med.We calculate the FCS value,基金项目 国家自然科学基金(81901724,81860306);甘肃省自然科学基金(20JR5RA156,21JR7RA593);甘肃省人民医院院内科研项目(19SYPYA-2)作者简介 陆亚姗,硕士研究生,主要从事2型糖尿病脑功能成像方面的研究通信作者 赵莲萍,E-mail:lianping_1321解放军医学杂志 2023年11月28日 第48卷 第11期evaluate the brain function changes of the two groups in the resting state,take the bra
10、in regions with significant differences between the groups as the seed points and perform functional connectivity analysis with the whole brain.Correlation analysis was conducted between the FCS,FC values of the different brain regions and clinical variables such as fasting blood glucose(FPG),glycos
11、ylated hemoglobin(HbA1c),thyroid hormone(TSH)levels,as well as the scores of mini mental state examination(MMSE),Montreal cognitive assessment(MoCA),clock drawing test(CDT),Hamilton Depression Rating Scale(HAMD-24)and Hamilton Anxiety Scale(HAMA).ResultsCompared with control group,the HAMD-24 and HA
12、MA scores in T2DM group significantly increased(P0.01),while the MoCA scores decreased(P0.05);In T2DM group,the FCS value of the right middle temporal gyrus increased(GRF correction,voxel level P0.001,clustering level P0.05),and the FC value of the right middle temporal gyrus-left anterior cingulate
13、 cortex decreased(GRF correction,voxel level P0.001,clustering level P2.0 mm,或转动2.0的受试者数据)。(3)空间标准化(重采样为3 mm3 mm3 mm)。(4)空间平滑(平滑核半高全宽为4 mm)。(5)去线性漂移和回归去除协变量(头动、脑脊液、脑白质和全脑均值信号)。(6)低频滤波(0.010.10 Hz)。1.2.5全脑FC分析首先,计算所有体素对之间时间序列的Pearson相关性以构建每一位受试者的全脑功能连接矩阵;其次,为了增强数据分布的正态性,对相关值 r值进行 Fisher r-to-z变换转化成z值
14、;最后,对于每一个体素,通过计算该体素与全脑其他灰质体素的连接权重总和得到FCS值。设相关性阈值(r)=0.25,以消除由于噪声影响而产生的弱相关26。1.2.6基于种子点的FC分析选取FCS差异显著脑区的峰值MNI坐标为中心,设半径为6 mm的球形种子点为感兴趣区,与全脑各体素间进行FC分析。计算种子点的时间序列与全脑各体素时间序列之间的Pearson 相关系数 r。为提高数据的正态性,通过Fishers r-to-z变换得到z功能连接图,再进一步统计比较。1.3统计学处理采用 SPSS 18.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用双样本t检验,不符合者采用曼-惠特尼U检验;两组性
15、别比较采用2检验。将性别、年龄、受教育程度及头动参数作为协变量,采用基于Matlab的DPARSF软件统计模块中的双样本t检验比较FCS值及基于种子点的FC的组间差异,经GRF多重比较校正,以体素水平P0.001,集簇水平P0.05为差异有统计学意义。提取组间差异显著脑区的FCS及FC值分别与临床变量、认知心理量表评分进行Pearson或Spearman相关性分析。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组人口学数据比较与对照组比较,T2DM组 HAMD-24、HAMA 评分较高(P0.01),而 MoCA和CDT评分较低(P0.05,表1)。2.2两组FCS比较全脑FCS分析结果显示,在
16、控制年龄、性别、受教育年限和平均FD后,与对照组比较,T2DM组右侧颞中回FCS升高(GRF矫正,体素水平P0.001,集簇水平P0.05,表2、图1)。2.3两组基于种子点 FC 的比较与对照组比较,T2DM组右侧颞中回-左侧前扣带皮质(RMTG-LACC)间FC降低(GRF矫正,体素水平P0.001,集簇水平P0.05)。表1两组人口学数据比较Tab.1Comparison of demographic data between the two groups指标男/女(例)年龄(岁,xs)受教育年限(年,xs)BMI(kg/m2,xs)MMSE评分(分,xs)MoCA评分(分,xs)CDT
17、评分(分,xs)HAMD-24评分(分,xs)HAMA评分(分,xs)病程(年,xs)FPG(mmol/L,xs)RPG(mmol/L,xs)HbA1c(%,xs)TSH(mU/L,xs)T2DM组(n=56)44/1255.68.013.003.2723.962.6727.661.8024.293.912.300.699.757.226.324.749.366.029.563.53NA8.201.942.021.17对照组(n=48)32/1653.33.412.733.3923.832.9828.312.2527.281.492.660.653.593.432.692.01NANA5.98
18、1.10NANA2/t1.8621.9280.4130.231-1.489-5.126-2.3605.4044.898-P0.1720.0580.6810.8180.1400.0010.0190.001对照组FC T2DM组对照组脑区RMTGRMTG-LACC体素数448峰值MNI坐标X630Y-2115Z-930T峰值4.7180-3.9776FCS.功能连接强度;FC.功能连接;T2DM.2型糖尿病;MNI.蒙特利尔神经学研究所;RMTG.右侧颞中回;LACC.左侧前扣带皮质T2DM.2型糖尿病;FCS.功能连接强度;FC.功能连接;L.左;R.右;RMTG.右侧颞中回;LACC.左侧前扣
19、带皮质;A.两组静息态脑功能MRI图像;B.两组FCS和基于种子点FC水平比较;色柱示 t 值大小;*P0.05图1两组FCS和基于种子点FC的组内与组间比较Fig.1Comparison of FCS and FC based on seed points in each group and between the two groups1324Med J Chin PLA,Vol.48,No.11,November 28,2023制30-31。颞中回参与语言、动作观察、逻辑推理、动态面部表情识别等功能32-35。T2DM患者的颞中回不仅存在局部神经元丢失、血管异常、微梗死、代谢降低、脑血流量
20、减少等神经退行性改变36,还存在灰质体积萎缩,低频振幅、局部一致性和比率低频振幅降低等结构与功能改变37-41,提示T2DM患者颞中回存在神经退行性改变及局部脑功能活动降低,也支持T2DM患者颞中回FCS升高是一种代偿机制。就T2DM患者情绪改变的机制来说,脑白质高信号与血脑屏障破坏、低灌注、血管内皮损伤等有关42,T2DM患者可能通过脑血流受损43导致脑白质高信号,而脑白质高信号可造成白质纤维束的结构连接降低,从而导致参与情绪调节的额-边缘情感网络、默认网络、皮质-纹状体网络中断,进而引起情绪障碍44。此外,本课题组前期研究显示,T2DM共病抑郁的发生与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱、免疫炎
21、症系统激活及胰岛素抵抗有关9。本研究未显示颞中回FCS异常与T2DM患者情绪改变的相关性,但颞中回具有情绪调节功能45,其局部损伤会导致情绪感知和情绪管理水平降低46,基于文献报道的T2DM患者颞中回存在神经退行性改变及局部脑功能活动降低36-41,T2DM患者颞中回FCS增高可能反映了一种情绪调节的代偿性功能改变。本研究发现,T2DM患者RMTG-LACC间FC较健康对照者降低。颞中回和前扣带皮质是默认网络的关键脑区47,多项研究显示T2DM患者默认网络内部以及默认网络与其他脑区之间存在功能异常48-49且与认知障碍相关,尤其是前扣带皮质50,支持本研究结果。本研究中,T2DM 患者 RMT
22、G-LACC间FC与HbA1c呈负相关,与TSH水平呈正相关。HbA1c可反映过去23个月的平均血糖水平,持续高血糖会通过增高谷氨酸盐水平,导致神经元损伤,也可通过氧化应激使线粒体功能受损并促进细胞凋亡51。由此可见,T2DM患者可能因HbA1c升高造成脑损伤而导致脑功能异常。TSH是一种垂体前叶分泌的糖蛋白激素,许多糖尿病患者瘦素水平升高,进而经Janus激活激酶-2信号转导和转录激活因子3影响下丘脑-垂体-甲状腺轴,从而刺激TSH的合成52-53。甲状腺激素在中枢神经系统生长和发育中起重要作用,我们推测,T2DM患者TSH升高可能是脑功能受损后的一种代偿。此外,该异常 FC与 HAMD-2
23、4评分呈负相关,提示T2DM患者的抑郁情绪与RMTG-LACC间FC降低相关。颞中回具有情绪调节功能45,重度抑郁症患者颞中回存在皮质厚度减少54,比率低频振幅55、低频振幅56及FC57异常等改变,抑郁症患者前扣带皮质存在FC异常58-59、谷氨酸盐/谷氨酰胺和谷氨酸水平升高及-氨基丁酸水平降低60,提示颞中回及前扣带皮质与抑郁密切相关,均支持本研究结果。本研究存在一些不足。首先,本研究未监测T2DM患者认知功能障碍和抑郁状态的动态变化;其次,T2DM患者降糖药物的使用及药物的种类可能对大脑有不同程度的影响,本研究中未予评价。因此今后需采用前瞻性大样本随机对照研究结合纵向设计进行进一步深入探
24、讨。综上所述,本研究结果显示,T2DM患者右侧颞中回FCS升高,且颞中回与前扣带皮质之间FC降低可能是T2DM脑损害的关键神经影像学特征之一。本研究可能为探索T2DM患者认知障碍及抑郁机制提供了新的视角。【参考文献】1Yuan Z,Xiao YZ,Miao Y,et al.The relationship between glucose excursion and cognitive function in aged type 2 diabetes patientsJ.Biomed Environ Sci,2012,25(1):1-7.2Singh R,Barden A,Mori T,et a
25、l.Advanced glycation end-products:a reviewJ.Diabetologia,2001,44(2):129-146.3Donath MY,Shoelson SE.Type 2 diabetes as an inflammatory diseaseJ.Nat Rev Immunol,2011,11(2):98-107.FC.功能连接;HAMD-24.汉密尔顿抑郁量表;TSH.促甲状腺激素;HbA1c.糖化血红蛋白;RMTG.右侧颞中回;LACC.左侧前扣带皮质;A、C.MRTG-LACC与HAMD-24评分、HbA1c水平呈负相关;B.与 TSH水平呈正相关图
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