1例替雷利珠单抗致免疫相关性肝炎病例的治疗分析.pdf
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1、51第 20 卷2023 年第 10 期病 例 探 讨1 例替雷利珠单抗致免疫相关性肝炎病例的治疗分析Analysis of Treatment of Immune-Associated Hepatitis Caused by Tirelizumab in One Case邓慧作者简介邓慧,女,主管药师,专业方向:抗肿瘤临床药学研究。E-mail:。安化县人民医院,益阳 413500DENG HuiAnhua County Peoples Hospital,Yiyang 413500,China摘要目的:探索替雷利珠单抗发生免疫相关性肝炎的临床特点,为临床合理、安全使用替雷利珠单抗提供参考。方
2、法:通过 1 例患者发生免疫相关性肝炎的临床特点,结合国内外文献,总结替雷利珠单抗免疫相关性的一般特点、可能的发生机制、相关危险因素及相应的处理办法。结果:该患者极可能发生替雷利珠单抗导致的急性药物性肝损伤(4 级),在立即予以激素冲击治疗后,患者肝功能恢复至正常。结论:临床医生应对替雷利珠单抗发生免疫相关性肝炎的特点予以充分的认识,在诊疗过程中做到密切监测、尽早识别并规范处理。关键词抗肿瘤药;免疫类;药物性肝损伤;免疫相关性肝炎;替雷利珠单抗中图分类号 R979.1 文献标志码A 文章编号 2096-3327(2023)10-051-05DOI10.3969/j.issn.2096-3327
3、.2023.10.008Abstract Objective:To explore the clinical characteristics of tirelizumab in immune-associated hepatitis and provide clinician with reference for the reasonable and safe use of tirelizumab.Methods:Based on the clinical characteristics of immune-associated hepatitis in this case,combined
4、with domestic and foreign literature,the occurrence characteristics,possible mechanisms,risk factors and corresponding treatment measures of immune-associated tirelizumab were summarized.Results:The patient was at high risk of acute drug-induced liver injury(grade 4)caused by tirelizumab,and liver f
5、unction returned to normal after immediate hormone shock therapy.Conclusion:Clinicians should fully understand the characteristics of immune-associated hepatitis caused by tirelizumab,and do close monitoring,early identification and standardized treatment in the course of diagnosis and treatment.Key
6、 words antitumor drugs;immunology;drug-induced liver injury;immune-associated hepatitis;tislelizumab1 病例资料患者,男性,56 岁,身高 165cm,体重 54kg,体表面积 1.59m2,美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状态评分 1 分。因确诊左肺腺癌并全身多处转移(肝转移、骨转移),2021 年 5 月 16 日于某院行贝伐珠单抗注射液 Roche Pharma(Schweiz)AG,国药准字 SJ20170035,规
7、格 100mg(4ml)/瓶700mg,D1+注射用顺铂冻干型,齐鲁制药有限公司,国药准字 H20023460,注射剂(冻干粉针剂)700mg,D1+注射用培美曲塞二钠齐鲁制药有限公司,国药准字 H20103287,规格 0.1g(按 C20H21N5O6计)0.8g,D1,3周给药 1 次,联合化疗治疗,患者耐受可。2021 年 9 月 8 日加用免疫治疗,静脉滴注替雷利珠单抗注射液广州百济神州生物制药有限公司,国药准中国合理用药探索2023年第10期1023.indd 512023/11/6 15:39:3052中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRU
8、G USE病 例探讨字 S20190045,规 格 100mg(10ml)/瓶 200mg,3 周给药 1 次。治疗期间未使用其他药物及保健品。患者除少许恶心、呕吐感外,未诉特殊不良反应。9 月 5 日患者肝功能基本正常:谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)12.00U/L(950U/L),谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)15.00U/L(1540U/L),总胆红素(total bilirubin,TBIL)5.2mol/L(322mol/L),直 接 胆 红 素(direct bilirubin,DBIL)1.6mo
9、l/L(08mol/L)。9 月 28 日患者入院拟行第 6 次化疗,并诉近日食欲减退,全身乏力。患者无肝炎、结核等传染病史,无高血压、糖尿病等病史,无药物、食物过敏史,无手术外伤史,无饮酒史,无输血史,无献血史,预防接种史有按规定接种。入院查体:体温 36.2,脉搏 110 次/min,呼吸 20 次/min,血压 112/70mmHg;神志清醒;皮肤黏膜无黄染,无肝掌,无蜘蛛痣,无贫血貌;全身浅表淋巴结无肿大;口唇红润;颈软,颈静脉无怒张,肝颈静脉回流征阴性,双侧甲状腺无肿大;双肺呼吸音清、未闻及干湿啰音;心率 110 次/min,心律齐,无病理性杂音;腹壁柔软,无压痛,无反跳痛,无肝区叩
10、击痛,移动性浊音(-)。完善相关检查:肝病相关自身抗体测定、肝炎全套检测均为阴性。9 月 29 日血常规示:血小板计数 65.0109/L,其余正常。但肝功能示:ALT 407.00U/L,AST 853.00U/L,TBIL 27.7mol/L,DBIL 20mol/L,ALB 26.0g/L。血糖及血脂等无异常。考虑患者血小板减少及肝功能受损与化疗及免疫治疗相关,立即予注射用重组人白介素-11齐鲁制药有限公司,国药准字S20030016,规格 1.5mg(1200 万 U)/瓶、注射用复方甘草酸苷瑞阳制药股份有限公司,国药准字H20090231,规格:每瓶含甘草酸苷 40mg、甘氨酸 40
11、0mg 和盐酸半胱氨酸 20mg、葡醛内酯片安徽环球药业股份有限公司,国药准字 H34023107,规格 50mg护肝。10 月 3 日患者鼻腔中可见少许凝血,大便可见少许鲜红色血液。完善凝血功能检查示各项指标正常,肝功能:ALT 781.0U/L,AST 1212.0U/L,ALB 27.7g/L,TBIL 95.2mol/L,DBIL 72.8mol/L。肝功能进一步受损,考虑患者无肝炎病史、伴肝转移但患者既往 4 次化疗均未出现肝功能损伤,且第一次行免疫治疗,此次肝功能受损可能与替雷利珠单抗引起的免疫相关性肝炎有关,立即静脉滴注给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 天津金耀药业有限公司,国药准字
12、H20103047,规格 40mg(按 C22H30O5计)80mg,qd冲击治疗。10 月 4 日患者鼻腔未见血痂,大便转黄。10 月 6日患者肝功能较前明显好转:ALT 349.0U/L,AST 220.0U/L,TBIL 33.8mol/L,DBIL 23.9mol/L,调整静脉滴注给予甲泼尼龙琥珀酸至 60mg,qd。随后患者肝功能指标逐渐下降,分别于 10 月 9 日、10 月 18 日、10 月 24 日将静脉滴注甲泼尼龙琥珀 酸 调 整 至 40、30mg 和 20mg,qd。10 月 25日 肝 功 能 ALT 199.0U/L,AST 155.0U/L,TBIL 23.8mo
13、l/L,DBIL 12.8mol/L。患者病情稳定,当日出院。出院诊断:肺恶性肿瘤:左下肺腺癌并全身多处转移。免疫性肝炎。低蛋白血症。出院后口服给予序贯醋酸泼尼松片浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字 H33021207,规格 5mg20mg,qd(一周后更改为 10mg)。后续随访患者肝功能稳定,11 月 8 日肝功能:ALT 56.0U/L,AST 55.0U/L,TBIL 17.9mol/L,DBIL 13.7mol/L。患者肝功能指标变化情况见图 1。2 问题2.1 患者抗肿瘤治疗方案是否合理患者为 56 岁男性,左肺腺癌并全身多处转移(肝转移、骨转移),ECOG 评分 1 分,体力状况
14、一般。根据中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(2020 年版)1:期无驱动基因、非鳞状非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)一线治疗可选用贝伐珠单抗与含中国合理用药探索2023年第10期1023.indd 522023/11/6 15:39:3053第 20 卷2023 年第 10 期病 例 探 讨铂药物联合化疗,同时指南推荐可联合帕博利珠单抗行免疫治疗1。替雷利珠单抗是我国自主研发的程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)人源化单克隆抗体,对 PD-1 具有高度的亲和力及特异性。其具有独特的
15、作用机制与 PD-1 结合的Fab 段特有结合位点2,在 PD-1 的结合面与其配体 PD-L1 大范围重叠,能够彻底阻断 PD-1 与PD-L1 的结合。此外,替雷利珠单抗是唯一将抗体 Fc 段经基因工程改造、去除 FcR 结合能力的PD-1 单抗,可避免单抗与巨噬细胞的 FcR 结合,从而消除抗体依赖细胞介导的吞噬作用,避免了 T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。相关研究显示3,在中位随访时间 9.8 个月时,替雷利珠单抗联合化疗可以将患者 mPFS 提升至 9.7 个月,使疾病进展风险下降 36%,客观缓解率(objective response rate,ORR)达 57.4%,较化疗组(
16、36.9%)显著提升。无论 PD-L1 的表达如何,替雷利珠单抗联合化疗均可为患者带来获益,且总体安全性和耐受性良好3。基于该研究3,CSCO 免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021 年版,以下简称指南)4推荐:替雷利珠单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性的晚期非鳞状 NSCLC。本研究中,患者无基因突变,再行贝伐珠单抗+顺铂+培美曲塞化疗 3 周后耐受可,为加强治疗效果,加用替雷利珠单抗治疗合理。2.2 如何判断替雷利珠单抗与患者肝损伤的相关性本研究患者接受替雷利珠单抗治疗前未出现肝功能损伤,使用替雷利珠单抗 3 周后出现氨基转移酶异常升高(ALT10 倍正常值上限和 AST 升高20 倍正常值
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