自膨式支架治疗症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄的研究进展.pdf
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1、MM微创医学2 0 2 3年第18 卷第4期Journal of Minimally Invasive Medicine,2023,18(4).499自膨式支架治疗症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄的研究进展钟才1陈仕检庆庞霖霖刘亚媛?(1广西医科大学附属民族医院神经内科,广西南宁市属医院神经内科,广西南宁市530 0 2 1)【提要】颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)是卒中最常见的原因之一,血管内治疗是症状性ICAS 患者的重要治疗方法。自膨式支架置人术是治疗症状性ICAS 最常用的血管内治疗方式,现就其在临床中治疗症状性ICAS的研究进展进行综述。【关键词】内动脉粥样硬化性狭窄;脑卒中;自膨式支
2、架;综述【中图分类号】R651.1+2【文献标识码】A【文章编号】16 7 3-6 57 5(2 0 2 3)0 4-0 49 9-0 5D0I:10.11864/j.issn.1673.2023.04.19内动脉粥样硬化性狭窄(intracranial athero-sclerotic stenosis,ICAS)是指由动脉粥样硬化引起的颅内动脉狭窄,狭窄严重者可导致其供血区域缺血、缺氧,进而引起脑梗死或短暂性脑缺血发作。研究 1显示,ICAS是引起卒中的最常见原因之一。颅外段动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率50%)在欧美白种人中较常见,而ICAS 则在亚洲人中更常见 2 。一项大型、前瞻性、多中
3、心研究 31对2 2 家医院2 8 6 4名在卒中症状出现后7 d内经历急性脑缺血的患者进行了评估,发现ICAS患病率高达46.6%,与非ICAS患者相比,ICAS患者入院时卒中症状更严重,住院时间更长。因此有必要进行积极的医学干预,以降低ICAS患者,尤其是已经有卒中症状的ICAS(以下简称“症状性ICAS”)患者的卒中复发风险。1ICAS 的治疗方法ICAS的治疗方法主要包括保守疗法(药物治疗或改变生活方式)及血管内治疗(经皮球囊血管成形术或支架辅助血管成形术)4-5。积极抗凝、抗血小板聚集、强化降脂、控制血压血糖及改变生活方式等干预危险因素的保守治疗,可以有效降低卒中发生率,然而对于部分
4、症状性ICAS患者,单纯药物治疗的效果欠佳,卒中发生率仍较高。研究 显示,在阿司匹林抗血小板治疗或华法林抗凝治疗的条件下,症状性ICAS(狭窄率50%)患者经过平均1.8 年的随访,阿司匹林组和华法林组的不良事件(包括大出血、心肌梗死或猝死)发生率分别为2 2.1%及2 1.8%。Chimowitz 等 7 研究中,症状性ICAS(狭窄率7 0%)530001;2广西医科大学第一附患者经过积极的药物治疗,1年后的卒中或死亡率为12.2%。2 0 17 年的一项研究 8 发现,症状性ICAS患者即使经过积极药物治疗后,30 d内卒中复发率仍达20.2%。因此,2 0 18 年中国专家共识建议,对
5、症状性ICAS(狭窄率7 0%)患者,若强化药物治疗无效或脑侧支循环代偿不佳,且行头部CT灌注成像/磁共振灌注成像等检查提示责任血管供血区存在低灌注的患者,可以选择进行血管内治疗 9 。目前症状性ICAS的血管内治疗方式主要包括球囊血管成形术、自膨胀式支架(self-expendable stent,SES)置入术及球囊扩张式支架置入术。球囊血管成形术的手术操作相对简单,但可能存在血管弹性回缩、动脉夹层等风险,且其术后平均残余狭窄率偏高,因此通常不作为血管内治疗的首选 1。球囊扩张式支架置入术可以避免单纯球囊血管成形术的上述风险,但由于支架硬度较大,难以通过严重迁曲的血管,因此更适用于迁曲程度
6、较小、病变较短的颅内动脉1-1。SES置人术操作相对复杂,但因 SES 较球囊扩张式支架更柔软灵活,更易通过弯曲的颅内血管,置人成功率更高 12 ,因此在临床中的应用更广泛。2SES 在ICAS 患者中的应用2.1Wingspan支架治疗ICAS 的临床研究Wingspan支架是美国波士顿科学公司研制的一种颅内专用的自膨式镍钛金属支架。Bose 等 13 在药物治疗基础上联合Wingspan支架置人术治疗症状性ICAS(狭窄率50%)患者,支架置入术的成功率达9 7.8%(44/45),500术后30 d卒中或死亡率为4.5%,术后6 个月的同侧卒中或死亡率、所有卒中发生率分别为7.0%和9.
7、7%。良好的研究结果促使美国食品药品监督管理局于2 0 0 5年批准Wingspan支架用于治疗ICAS。随后美国进行了两项关于Wingspan支架的多中心注册研究,其中一项在美国国立卫生研究院注册的研究对129例症状性颅内动脉狭窄(狭窄率7 0%9 9%)患者在药物治疗基础上进行了Wingspan支架置入术,成功率为9 6.7%,术后30 d及术后1年的卒中率和死亡率分别为9.6%和14.0%14。另外一项美国多中心注册的研究共纳入了158 例症状性颅内动脉狭窄(狭窄率50%9 9%)患者,Wingspan支架置人术联合药物治疗的术后12 个月卒中或死亡发生率为15.7%15。上述研究结果提
8、示,Wingspan支架置人术可能是一种潜在的有效治疗症状性 ICAS 的方法。然而,Chimowitz等 7 的研究结果引起了人们对Wingspan支架置人术治疗症状性ICAS 疗效的担忧,其试验结果显示,积极药物治疗联合Wingspan支架置人术治疗组的术后30 d卒中或死亡率为14.7%,远高于单纯积极药物治疗组的5.8%;在远期疗效方面,积极药物治疗联合Wingspan支架置人术治疗组术后1年的主要终点事件(包括支架术后30 d内的卒中或死亡以及术后30 d至1年的责任血管区域的卒中)的发生率为2 0.0%,而单纯积极药物治疗组仅为12.2%。该研究结果提示在症状性ICAS 患者的治疗
9、中,积极药物治疗的效果优于积极药物治疗联合Wingspan支架置人术。有学者认为,该试验的设计存在不合理之处,需要在患者准人、医生经验和抗血小板药物检测等方面进行改进 16-17 。因此,美国食品药品监督管理局在2 0 12 年修改了Wingspan支架置入术的适应证 18 ,主要修订包括:将支架置人术的最小狭窄程度从50%提高至7 0%;将“药物治疗无效”的标准改为“综合药物治疗方案失败”;责任血管区域发生2 次或以上卒中,最近一次卒中必须发生在使用Wingspan支架植人术前7 d以上等。此后,研究者们拟通过执行更严格的患者纳入标准、提高手术医师的准入门槛、强化围术期药物治疗等措施来提高颅
10、内动脉支架置人术的临床疗效。Li等 19 在积极药物治疗的基础上,使用Wingspan支架治疗433例症状性ICAS 患者,术后30d内的卒中发生率为6.7%(2 9/433),术后1年的主要终点事件发生率为9.5%(41/433)。另一项纳人2 7 8 例症状性ICAS 患者的研究 2 0 1显示,药物联合Wingspan支架置人术后30 d内的卒中或死亡率为Journal of Minimally Invasive Medicine,Aug.2023,Vol.18,No.44.3%(12/2 7 8),术后1年的主要终点事件发生率为5.8%(16/2 7 8)。另有前瞻性研究显示,药物联合
11、Wingspan支架置人术后7 2 h的卒中或死亡率为2.6%(4/152)【2 1】,术后1年的主要终点事件发生率为8.5%(11/12 9)【18 。上述研究结果提示,在改进患者纳入标准、手术医师经验要求、围术期药物治疗等方面后,药物联合Wingspan支架置人术治疗症状性ICAS的卒中或死亡率以及术后1年的主要终点事件发生率均显著降低。然而,这些研究都是前瞻性或回顾性的单臂临床研究,缺乏高质量的随机对照试验。Gao等 2 完成的多中心随机对照试验共纳入358例症状性ICAS患者,其中18 2 例患者接受积极药物治疗,17 6 患者在积极药物治疗的基础上进行了Wingspan支架置人术。结
12、果显示:积极药物治疗组和药物联合Wingspan支架治疗组的术后30 d卒中或死亡率分别为2.2%(4/18 2)和5.1%(9/17 6);术后1年内主要终点事件发生率为7.1%(13/18 2)和8.0%(14/17 6);术后2 年、术后3年在责任血管区域的卒中复发率分别为9.9%us.9.0%及11.3%vs.11.2%,上述结果差异均无统计学意义(均P0.05)。这提示,症状性ICAS患者在积极药物治疗的基础上进行Wingspan支架置入术不会增加围术期卒中或死亡风险,但也不会降低患者远期卒中复发的风险。因此,不倡导在积极药物治疗的基础上增加支架置人术,当然,研究结果仍需更多的随机对
13、照试验进一步验证。此外,Wingspan支架置人术后的支架内再狭窄也是影响其治疗效果的重要因素。支架内再狭窄的发生机制可能与支架置人术后血管壁发生炎症反应、血栓形成、血管弹性回缩、新内膜增生等有关,继而出现血管重塑,而其中最重要的机制是新内膜增生 2 3。Bose等 13 报道了40 例Wingspan支架置入术后的患者中有3例(7.5%)在术后6 个月内出现了支架内再狭窄(狭窄程度50%)。此后,多项研究 18 2 4-2 6 报20道了Wingspan支架置入术后1年的支架再狭窄率为10.2%22%。支架内再狭窄可能会引起脑卒中及短暂性脑缺血再发,影响支架置人术的远期疗效,因此,如何降低支
14、架置人术后再狭窄率也是值得研究者们关注的焦点。2.2标签外SES治疗ICAS的临床研究Wingspan支架,标签外的自膨式支架(off-labelSES)在临床上也常被应用于ICAS 患者的治疗。Vajda等 2 7 于2 0 12 年报道了应用off-label SES Enterprise除了MM微创医学2 0 2 3年第18 卷第4期Journal of Minimally Invasive Medicine,2023,18(4)治疗ICAS 患者的临床效果,该研究对18 9 例ICAS患者的2 0 9 根狭窄率50%的颅内动脉进行了Enterprise支架置入术,技术成功率达10 0%
15、,其中有16例(8.47%)患者出现了围术期卒中或死亡;在平均4.2 个月的随访期间,有2.3%(4/17 4)患者出现围术期外的责任血管区域的卒中再发,2 4.7%(43/17 4)的患者出现支架内再狭窄。2 0 2 1年Cui等 2 8 的研究结果显示药物联合Enterprise支架置人术治疗症状性ICAS 的7 2 h 内卒中或死亡率为3.8%(5/130),术后1年的主要终点事件发生率为7.2%(9/12 5),术后1年的支架再狭窄率为14.4%(17/118)。Zh o u 等 2 9 进行了小样本研究,探索应用off-label SES Neuroform EZ治疗ICAS 患者的
16、临床疗效,结果显示药物联合NeuroformEZ支架置人术治疗症状性ICAS的30 d围术期卒中或死亡率为6.5%(5/7 7),平均8.9 个月的随访期间,2.6%(2/7 7)的患者出现责任血管区域的卒中复发,19.0%的患者发生支架内再狭窄。此外尚有多项应用off-labelSES治疗症状性ICAS的研究报道,但多为小样本、单臂、回顾性研究 30-37 。Of-label SES 治疗 ICAS 的围术期并发症和远期疗效可能不劣于Wingspan支架,但由于缺乏大规模的随机对照试验,目前尚无法确定其确切的临床效果。此外,有研究认为,最初为治疗内动脉瘤而设计的off-labelSES比Wi
17、ngspan支架更加柔软灵活,对血管施加的向外径向力更小,这可能有助于减轻支架置人术后的血管内膜增生,减少支架内再狭窄,进而提高支架置人术的远期疗效 2 7 ,但仍然需要更多的研究来证实这一推测。3SES置入术治疗ICAS的优缺点SES 置人术是目前临床上治疗症状性ICAS 应用最广泛的方法之一,与球囊扩张式支架相比,SES具有良好的柔软性和灵活性,更容易通过迁曲严重的颅内血管,在迁曲的颅内病变血管中应用更广泛 38-40 2011年的SAMMPRIS试验 7 显示Wingspan支架置人术治疗组的围术期卒中或死亡率远高于药物治疗组,2 0 2 2 年的CASSISS试验 2 2 显示二者之间
18、的差异无统计学意义。这提示,随着手术设备以及研究方案的改进,SES置入术的围术期安全性有了很大的提高。然而,在远期疗效方面,CASSISS试验 2 2 表明,支架置入术治疗组与药物治疗组术后1年的主要终点事件发生率及术后2 年、3年责任血管区域卒中复发率差异无统计学意义,SES置人术未能显示出其降低ICAS患者远期卒中复发风险的良好效果。因此,501需要更长时间的随访研究和更多的随机对照试验进一步验证。此外,虽然许多研究表明大部分支架内再狭窄是无症状的,但支架内再狭窄可能会引起脑卒中复发,从而影响支架置人术的远期疗效 2 4-2 7 。4小结与展望亚洲人群ICAS所致卒中的发病率显著高于欧美白
19、种人,对于积极药物治疗效果不佳的症状性ICAS患者,充分评估病情后行SES置人术是一种可选择的治疗方式。目前 SES 在症状性 ICAS 治疗中的应用越来越广泛,其围术期并发症明显减少,手术安全性已得到初步体现。但SES预防脑卒中复发的远期疗效仍有待进一步提高,未来尚需要进行更长时间的随访研究以及更多的随机对照试验来验证。随着科技的进步、材料学的发展以及临床医学成功经验的积累,SES置入术的安全性和远期疗效将进一步提高,有望成为治疗症状性ICAS 的有效方法。参考文献1 Holmstedt CA,Turan TN,Chimowitz MI.Atheroscleroticintracranial
20、 arterial stenosis:risk factors,diagnosis,andtreatmentJ.Lancet Neurol,2013,12(11):1106-1114.2Gorelick PB,Wong KS,Bae HJ,et al.Large arteryintracranial occlusive disease:a large worldwide burdenbut a relatively neglected frontier J.Stroke,2008,39(8):2396-2399.3 Wang Y,Zhao X,Liu L,et al.Prevalence an
21、doutcomes of symptomatic intracranial large arterystenoses and occlusions in China:the ChineseIntracranial Atherosclerosis(CICA S)St u d y J.St r o k e,2014,45(3):663-669.4Wabnitz A,Chimowitz M.Angioplasty,Stenting andOther Potential Treatments of Atherosclerotic Stenosis ofthe Intracranial Arteries
22、:Past,Present and Future J.J Stroke,2017,19(3):271-276.5 Nordmeyer H,Chapot R,Haage P.EndovascularTreatment of Intracranial Atherosclerotic Stenosis J.Rofo,2019,191(7):643-652.6Chimowitz MI,Lynn MJ,Howlett-Smith H,et al.Comparison of warfarin and aspirin for symptomaticintracranial arterial stenosis
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