炎症相关信号通路在帕金森病中的研究进展.pdf
《炎症相关信号通路在帕金森病中的研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《炎症相关信号通路在帕金森病中的研究进展.pdf(5页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、2023,32(8)局解手术学杂志http:/J REG ANAT OPER SURG炎症相关信号通路在帕金森病中的研究进展陈缤彬1,税玉莲2,石清明3,任治琼2,贾渊缘2,白云2,李佳桦2,刘柯婷4,肖莉5(1.成都医学院 2019 级麻醉学专业,四川 成都 610500;2.成都医学院2020级麻醉学专业,四川 成都 610500;3.西部战区疾病预防控制中心,甘肃 兰州 730020;4.成都市第七人民医院神经内科,四川 成都 610200;5.成都医学院人体解剖学教研室/发育与再生四川省重点实验室,四川 成都 610500)摘要 帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病,病理表现主要
2、为黑质区多巴胺神经元进行性丢失,纹状体多巴胺(DA)含量减少及-突触核蛋白堆积,临床表现为静止性震颤、肌肉僵直、运动缓慢、姿势异常等。尽管PD的病因尚未明确,但来自人类样本和动物模型的大量证据表明炎症参与其发病或进展,提示炎症可能是PD发生发展的重要机制之一。本文就帕金森病相关炎症信号通路展开综述,以期为开发抗炎新药治疗PD提供参考。关键词 帕金森病;炎症;信号通路;综述中图分类号 R742 文献标识码 A 收稿日期 2023-01-08Research progress of inflammation-related signaling pathways in Parkinsons dise
3、aseCHEN Bin-bin1,SHUI Yu-lian2,SHI Qing-ming3,REN Zhi-qiong2,JIA Yuan-yuan2,BAI Yun2,LI Jia-hua2,LIU Ke-ting4,XIAO Li5(1.Anesthesiology Major,Grade 2019,Chengdu Medical College,Chengdu Sichuan 610500,China;2.Anesthesiology Major,Grade 2020,Chengdu Medical College,Chengdu Sichuan 610500,China;3.Cente
4、r of Disease Control and Prevention,Western Theater Command,Lanzhou Gansu 730020,China;4.Department of Neurology,Chengdu Seventh Peoples Hospital,Chengdu Sichuan 610200,China;5.Department of Human Anatomy/Development and Regeneration Key Laboratory of Sichuan Province,Chengdu Medical College,Chengdu
5、 Sichuan 610500,China)Abstract:Parkinsons disease(PD)is a common neurodegenerative disease.Its pathological manifestations are mainly the progressive loss of dopamine neurons in the substantia nigra,the decrease of dopamine(DA)content in the striatum and the accumulation of-synuclein.Its clinical ma
6、nifestations are static tremor,muscle rigidity,bradykinesia,and abnormal posture.Although the etiology of PD is not yet clear,there is a large amount of evidence from human samples and animal models that inflammation is involved in its pathogenesis or progression,suggesting that inflammation may be
7、one of the important mechanisms for the occurrence and development of PD.This article reviews the inflammation-related signaling pathways in Parkinsons disease,in order to provide reference for the development of new anti-inflammatory drugs for the treatment of PD.Keywords:Parkinsons disease;inflamm
8、ation;signaling pathway;review帕金森病(Parkinsons disease,PD)是一种常见的神经退行性疾病,病理表现主要为黑质区多巴胺神经元进行性丢失,纹状体多巴胺(dopamine,DA)含量减少及-突触核蛋白在黑质残余神经元细胞质内聚集形成路易小体,临床表现为静止性震颤、肌肉僵直、运动缓慢、姿势异常等。PD的发病率和患病率不断增加,在 65 岁以上的老年人中,年发病率为 2%3%1。由于PD初期诊断难、病程长、致残率高、缺乏有效预防措施等,同时社会老龄化问题日益严峻,PD可能对未来的社会保障系统和医疗系统带来巨大的负担,因此,积极寻找有效的治疗方法变得十分
9、重要。神经炎症主要是由位于中枢神经系统的小胶质细胞和星形胶质细胞介导的炎症反应。其中胶质细胞的激活是神经炎症发生发展的关键。大量研究结果显示,在PD患者的黑质区发现多巴胺能神经元减少、小胶质细胞活化、T细胞浸润以及各种促炎因子释放增加2-3。提示神经炎症可能是导致PD发病或病情进展的关键因素之一,干预神经炎症反应的进程,可能是治疗PD的一个潜在靶点。本文主要综述与PD相关的炎症信号通路的研究进展,以期找到可能的治疗靶点。1核因子 B(nuclear factor kappa B,NF-B)信号通路NF-B 是一种多效性的转录因子,最早由 David Baltimore团队于1986年发现4。N
10、F-B广泛存在于神doi:10.11659/jjssx.01E023038 综 述 基金项目 四 川 省 大 学 生 创 新 实 验 项 目(202213705031;S202113705079;S201913705054);2022 年 成 都 市 医 学 科 研 课 题(2022307);成都医学院-成都市第七人民医院联合科研基金项目(2021LHJYPJ-07)通信作者 肖莉,E-mail:729http:/局解手术学杂志2023,32(8)J REG ANAT OPER SURG经系统中,在各种细胞和组织中大量表达,如小胶质细胞、神经元和星形胶质细胞,其活化后直接或间接地调节炎症反应的
11、激活和促炎因子的产生,在炎症的调节中发挥重要作用5。NF-B以多种形式出现,由五种蛋白质组成:c-Rel、p50(NF-B1)、p52(NF-B2)、p65(RelA)和RelB。其中p50和p65亚基的无活性二聚体组合最为普遍,存在于细胞核中。五种分子都有Rel同源结构域,即一个含有300个氨基酸的氨基端,能够使DNA结合以及自身二聚化。NF-B的活化包括经典途径与非经典途径,其中经典途径研究最广泛,且与炎症反应密切相关;而非经典途径主要参与细胞激活和分化的调节。细胞质中NF-B可被核因子抑制物(inhibitor of NF-B,IB)抑制,使其保持在无活性的三聚体状态存在于细胞胞浆中,但
12、在炎症情况下,其可由炎症因子(如 TNF、LPS)和细胞表面受体如 Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)、TNF受体和IL-1受体激活6。PD病理学的特征之一是-突触核蛋白的积聚,而这些从退化的神经元释放出的-突触核蛋白最终会激活神经胶质细胞中的NF-B并产生促炎细胞因子,从而加重神经变性失活。若利用药物抑制NF-B入核,降低其转录活性,便能抑制小鼠小胶质细胞中炎症因子的生成,最终发挥抑制炎症和神经保护作用7。若敲除星形胶质细胞中参与NF-B途径炎症启动的必需激酶IKK2的相关基因,将抑制由MPTP制备的PD模型中星形胶质细胞炎症基因的激活,并且发挥神经保护作用8。提
13、示抑制NF-B的激活可能通过抑制炎症反应的产生从而保护DA能神经元。有研究发现,NF-B的家族成员c-Rel亚基表现出对炎症的抑制作用,c-Rel可以通过抑制BV2细胞中的炎症基因表达来抑制小胶质细胞过度激活,反之,应用c-Rel抑制剂会加重MPTP对DA神经元的损伤,而缺乏c-Rel的小鼠会出现迟发性帕金森综合征,此外PD患者血液样本中c-Rel的表达显著降低9-10。提示在PD进展中c-Rel的激活可能发挥重要的抑制炎症和神经保护作用。NF-B介导的神经炎症在PD发病机制中起重要作用,因此,抑制NF-B的过度激活可能是预防PD进展的潜在治疗机制,而对NF-B的研究可以考虑从不同亚基入手,使
14、药物作用靶点更加精确。2TLR信号通路TLR是先天免疫系统受体,主要参与非特异性免疫,存在于各种人体细胞和组织中,包括免疫细胞、上皮细胞、神经细胞和神经胶质细胞。TLR具有与型跨膜蛋白受体相同的基本结构,由C端、N端、中央跨膜域组成。C端(LRR)作为配体识别域;N端(TIR)能够识别细胞外病原体以及组织损伤信号,促进下游信号或底物处理;中央跨膜域在 LRR 和 TIR 之间,结合LRR和TIR11。人类细胞中的TLR亚型有10种,其中TLR4 为首个发现,也是与炎症关系最密切的受体,TLR4信号传导还与-syn诱导的星形胶质细胞活化和炎症反应有关。TLR介导的神经炎症可能导致PD患者的多巴胺
15、能神经损失12。TLR主要在小胶质细胞上表达,在黑质区内错误折叠的-突触核蛋白可以被小胶质细胞膜上的TLR识别,进而激活下游的MyD88或NF-B,有助于触发促炎细胞因子和氧化应激分子的产生,从而导致神经炎症13。用 MPTP处理的小鼠黑质区TLR4含量明显增加14。多项研究表明,使用药物抑制TLR4/MyD88/NF-kB信号通路,可以缓解由MPTP诱导的PD小鼠脑内DA能神经元的炎症反应作用,进而改善小鼠的运动能力,并发挥神经保护作用15-16。提示TLR介导炎症反应,在PD的发生发展中发挥重要作用。3JAK/STAT信号通路JAK/STAT 信号通路包括三个主要部分:受体、JAK(Jan
16、us 激酶)、STAT(信号传感器和转录激活剂)。JAK是一种胞内细胞因子受体,主要包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2,其主要作用是识别细胞因子。STAT 是JAK 下游的重要效应分子,主要包括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT617。JAK/STAT信号通路是一条多种细胞因子共用的信号通路,每个细胞因子利用JAK和STAT成员的特定组合来转导独特的信号,该通路的激活有助于产生致病性炎症。当细胞外的细胞因子识别并结合细胞膜上的特异受体时,细胞质中JAK的激酶活性被激活,活化的JAK将细胞因子受体的胞质结构域中的酪氨酸残基磷酸化,为ST
17、AT提供对接位点,使STAT被磷酸化而活化。活化的STAT蛋白形成同源或异二聚体从细胞质转移到细胞核中,将细胞外的化学信号传导到核内DNA基因启动子上,从而引起 DNA 转录并且激活细胞18。抑制JAK/STAT信号的表达将限制促炎细胞因子的分泌,导致抗炎因子 IL-4和 IL-10表达升高,从而减轻炎症反应19。在 MPP+处理的小鼠嗜铬细胞瘤细胞(PC12 细胞)中,抑制JAK/STAT信号通路,可以减轻炎症反应,同时降低IL-1、IL-6、IL-17A等促炎因子的表达,进而发挥神经保护作用20。提示抑制JAK/STAT信号通路的激活可能通过抑制炎症发挥神经保护作用,有助于PD的治疗。有研
18、究指出JAK/STAT信号通路的合成抑730http:/局解手术学杂志2023,32(8)J REG ANAT OPER SURG制剂或天然抑制剂可能成为治疗 PD 的新策略21。JAK/STAT介导的神经炎症在PD发病机制中起着重要作用,因此,抑制JAK/STAT信号通路的激活可能是预防PD进展的潜在治疗机制。4MAPK信号通路MAPK是一类丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,可调节各种细胞活动,包括炎症、基因表达、细胞增殖、分化、凋亡等,在调节炎症反应方面起重要作用。哺乳动物中研究最广泛的MAPK亚型包括JNK、p38MAPK、ERK。其中 JNK 和 p38MAPK 作用于应激反应和炎症反应;EPK
19、 主要作用于生长因子相关刺激引起的细胞反应22。4.1JNK途径JNK1和JNK2在全身大多数组织中表达,而JNK3主要在大脑神经元细胞中表达。JNK信号通路可被紫外线照射、炎性细胞因子、DNA损伤、氧化应激等因素激活,而后激活其下游效应因子c-Jun和COX-2,其中c-Jun可能与DA能神经退行性变化有关,COX-2可能与炎症反应的产生有关23。通常情况下,JNK位于细胞质中,在受到外界刺激时,JNK从胞浆转移到胞核并激活c-Jun,通过与ATF蛋白形成同源或异源二聚体来发挥效应24。有研究表明,6-OHDA可激活PC12细胞的JNK通路,使JNK、p-JNK表达显著增加。使用药物后可能通
20、过抑制 JNK 通路,进而抑制下游炎症因子IL-1、IL-6表达,显著减轻6-OHDA所致的PC12细胞炎性损伤,发挥神经保护作用25。4.2p38途径目前已克隆出6种p38MAPK亚型,其中对p38-和p38-的研究最为广泛,p38-最近被认为在神经退行性疾病和炎症性疾病中发挥作用。p38 可激活NF-B信号通路并释放炎性细胞因子。首先p38磷酸化 IB,导致其与 NF-B的 p65亚基解离,从而促进p65亚基易位到细胞核,与DNA序列结合并启动炎症反应相关mRNA的转录。动物实验表明,MPTP处理的小鼠中脑黑质中p38MAPK介导NF-B的核易位,并且MPTP给药产生p38MAPK的激活,
21、这与NF-B和炎症 因 子 的 增 加 相 关26。提 示 p38MAPK 可 能 作 为NF-B上游的靶点调控炎症反应。当抑制用神经毒素 6-羟多巴胺处理的 PC12 细胞的 p38MAPK 信号通路,将出现抗炎和神经保护作用27-28。5Notch信号通路Notch信号通路广泛存在于多种组织和细胞中,由细胞外配体、跨膜受体、DNA结合蛋白及靶基因四部分组成,哺乳动物有种跨膜受体(Notch1-4)和种配体(Jagged 1、Jagged 2、Delta-like 1、Delta-like 3、Delta-like 4)。相邻细胞之间可以通过Notch信号通路相互作用,从而调节细胞分化,影响
22、组织或器官的形成和形态,在神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞正常发育以及调节中枢神经系统紊乱方面起着重要作用。Notch 信号的产生和传递依赖相邻细胞之间Notch受体与配体的结合,之后经过两次剪切,Notch细胞内结构域被释放,并进入细胞核与 DNA 结合蛋白CSL结合,以促进靶基因的转录29。有研究表明,氟西汀可能通过调节Notch信号通路、抑制小胶质细胞活化和抑制炎症反应,缓解LPS诱导的PD大鼠模型的抑郁样和运动行为方面的问题,发挥神经保护作用30。有研究发现,MPTP 处理的小鼠 Notch 信号通路被激活,出现炎症和氧化应激反应,同时DA能神经元丢失和小胶质细胞活化;而抑制Notc
23、h信号通路可以缓解MPTP诱导的PD小鼠的运动障碍,减轻炎症和氧化应激反应31。提示抑制Notch信号通路的激活可能抑制炎症,从而保护DA能神经元。6RhoA/ROCK信号通路RhoA是三磷酸鸟苷结合蛋白,是Rho家族中的成员之一,由核心鸟嘌呤核苷酸结合结构域(G结构域)、插入结构域和C末端结构域组成。RhoA的主要下游效应是丝氨酸-苏氨酸激酶 ROCK1/2,受到刺激时,RhoA与GDP解离,之后与GTP结合进入活化状态,最终与下游效应蛋白ROCK相互作用并激活,启动影响细胞行为和形态的细胞内信号级联反应。RhoA/ROCK信号传导通过调节小胶质细胞迁移、吞噬作用和炎症因子(如 ROS、TN
24、F、IL-6、IL-1 和 NO)的释放,在小胶质细胞活化中起重要作用32。有多项研究认为,使用药物下调RhoA/ROCK2信号通路相关蛋白表达,抑制炎症因子表达,能减轻DA能神经元损伤,改善 PD 小鼠的运动障碍,其机制可能与抑制脑内RhoA/ROCK2信号通路介导的炎症反应有关33-35。提示RhoA/ROCK2信号通路可能是治疗PD炎症反应的重要靶点。7NLRP3信号通路NLRP3炎症小体是存在于小胶质细胞中的一种炎性复合物,由NLR蛋白、ASC衔接蛋白、Caspase-1的前体蛋白组成。在刺激作用下,NLRP3炎症小体会导致小胶质细胞持续活化,进而激活 Caspase-1,促进731h
25、ttp:/局解手术学杂志2023,32(8)J REG ANAT OPER SURGIL-1等炎症因子的分泌,引起神经炎症反应,导致组织损伤。有研究表明,NLRP3炎症小体下游的炎性产物会增加 PD 大鼠模型中 DA 神经元退行性变的速率36。使用药物抑制NLRP3、ASC、Caspase-1的表达,可改善PD小鼠模型的运动症状和黑质纹状体区域内的神经变性37。提示 NLRP3炎症小体的激活参与了PD发生和发展,可能成为今后 PD治疗的潜在靶点。尽管一些研究表明,在单核细胞和小胶质细胞系以及PD动物模型中可以检测到NLRP3炎症小体的活化;但针对PD患者的研究显示,PD相关的神经炎症可能不是N
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 炎症 相关 信号 通路 帕金森病 中的 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。