胰岛素周制剂Icodec胰岛素Ⅲ期临床研究浅析.pdf
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1、622药品评价 Drug Evaluation 2023,20(5)胰岛素周制剂 Icodec 胰岛素期临床研究浅析纪立农北京大学人民医院,北京 100853摘要:胰岛素起始治疗延迟和起始后治疗依从性不佳是导致糖尿病患者血糖控制不理想的重要原因,减少注射次数是提高治疗依从性的有效途径。胰岛素周制剂恰可为之提供有力支持。本文将从作用机制、药理学和临床研究等方面介绍和浅析胰岛素周制剂Icodec 胰岛素的临床研究进展,尤其是 Icodec 胰岛素的期临床研究。关键词:胰岛素,长效;糖尿病;治疗依从性;Icodec 胰岛素;胰岛素周制剂DOI:10.19939/ki.1672-2809.2023.0
2、5.26Review of Phase Clinical Trials for Weekly Insulin IcodecJI LinongPeking University Peoples Hospital,Beiiing 100853,China.Abstract:Delayed initiation of insulin therapy and poor adherence after initiation are important reasons for unsatisfied glycemic control in diabetic patients.Reducing the nu
3、mber of injections is an effective way to improve treatment adherence.The development of weekly insulin preparation can provide support for this strategy.This paper will review the research and development achievements of the weekly Icodec insulin preparation from the aspects of mechanism of action,
4、pharmacology and clinical studies,especially phase clinical study of insulin Icode.Key words:Insulin,long-acting;Diabetes;Treatment adherence;Insulin Icodec;Weekly insulin preparation糖尿病的全球流行带来巨大的医疗负担,我国面临的糖尿病防治的挑战也是空前严峻。2021 年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)发布的全球糖尿病地图数据显示,我国 2079岁的糖尿病
5、患者人数高居全球榜首,2021 年估计为1.41 亿,预计到 2045 年将达到 1.74 亿1。2021 年12 月 JAMA 刊登的一项来自中国慢性病及其危险因素监测的成果显示,2018 年我国的估计糖尿病标化患病率高达 12.4%,糖尿病及糖尿病前期的总体患病率达 50.5%,在接受治疗的糖尿病患者中,糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)7%的比例仅为 50.1%2。血糖控制不佳的一个重要原因为胰岛素起始治疗延迟。由于 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)不断进展的特性,多数患者的治疗需要不断强化,在生活方式干预基础上还需进一步联
6、合口服降糖药以及胰岛素治疗3。而目前的胰岛素制剂均需注射给药,注射治疗造成的负担、对注射治疗和胰岛素不良反应的恐惧以及对生活质量的影响等因素导致胰岛素起始治疗往往需克服重重障碍4。研究发现,需要起始胰岛素治疗的 T2DM 患者从被推荐至起始胰岛素治疗平均时间为 790 d5。胰岛素起始治疗的延迟导致血糖控制困难,并进而引起糖尿病并发症风险的增高6-7。即使在起始胰岛素治疗之后,对胰岛素治疗的依从性不佳仍是血糖控制达标的一大障碍。一项全球在线调查研究8显示,1/3 的糖尿病患者胰岛素治疗的依从性不佳。胰岛素注射次数频繁是导致治疗依从性欠佳的主要原因之一,上述调查发现,59%的医生认为注射次数是患
7、者遵嘱进行胰岛素治疗的一大阻力;同时有 93%的胰岛素治疗患者提出,希望有一种良好控制血糖、但又无须每日注射的胰岛素治疗方法。减少注射次数有助于提高治疗依从性,在同样需要注射给药的胰高糖素样肽-1 受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)研究中已证实这一观点。STAY 研究9分析了美国临床实践中 GLP-1RA 周制剂与日制剂的治疗依从性和持久性,结果发现,周制剂较日制剂显著提高治疗依从性和持久性。在治疗持续 6 个月和 12 个月时,GLP-1RA 周制剂的治疗依从性分别较日制剂提高 23%和 35%(均 P0.01)。同
8、理,与现有作者简介:纪立农,博士生导师,主任医师。研究方向:内分泌和糖尿病分子遗传学。E-mail:623药品评价 Drug Evaluation 2023,20(5)基础胰岛素日制剂相比,胰岛素周制剂将注射次数从每年 365 次减少至 52 次,可大大减轻治疗负担,有助于胰岛素起始治疗、提高起始后胰岛素治疗依从性。胰岛素周制剂的研发意味着一种胰岛素治疗新模式即将创立,有望显著改善糖尿病患者血糖控制达标率不尽如人意的现状。Icodec 胰岛素作为研究进度较快的胰岛素周制剂,大部分期临床研究已经完成。本文将以其为例,从作用机制、药理学和临床研究等方面介绍和浅析胰岛素周制剂研临床研究进展,重点介绍
9、 6 项期临床试验。1 Icodec 胰岛素作用机制胰岛素周制剂 Icodec 胰岛素基于脂肪酸酰化技术,在人胰岛素分子基础上,通过替换氨基酸、添加脂肪酸侧链延长作用时间,使得每周只需注射一次便能有效的维持胰岛素的有效血浓度。在 Icodec胰岛素的分子结构中,去除人胰岛素分子 B30(B链第 30 位氨基酸苏氨酸)和在 B29K(B 链第 29位赖氨酸)处连接 20 碳脂肪酸侧链使其获得很强的与白蛋白可逆结合的能力,替换氨基酸 A14E(A链第 14 位的酪氨酸替换为谷氨酸)、B16H(B 链第 16 位的酪氨酸替换为组氨酸)、B25H(B 链第25 位的苯丙氨酸替换为组氨酸)可增加分子稳定
10、性,降低酶对其降解作用,减少胰岛素受体介导的清除,延长半衰期。A14E 和 B25H 的氨基酸替换增加 Icodec 胰岛素的可溶性,使得 Icodec 胰岛素每周一次的注射体积与每日一次的基础胰岛素制剂相似10。Icodec 胰岛素皮下注射后血浆药物浓度中位达峰时间为 16 h,半衰期长达 196 h10,在给药34 次后达到稳态11,稳态下每周给药的降糖疗效日间分布接近平均12。2 Icodec 胰岛素期临床研究目前已完成 3 项关于 Icodec 胰岛素的期临床研究。一项在未接受过胰岛素治疗的 T2DM 患者中进行的期临床研究13显示,Icodec 胰岛素组自基线到治疗第 26 周的 H
11、bA1c 水平变化、HbA1c达标患者比例、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平变化、身体质量变化以及低血糖发生率均与甘精胰岛素 U100 组相似,但 Icodec 胰岛素组9 点自我血糖监测(self-monitoring of blood glucose,SMBG)治疗前后变化更显著,葡萄糖目标范围(time in range,TIR)时间增加,胰岛素剂量减少。另一项期试验14在未接受过胰岛素治疗的 T2DM 患者中将三种 Icodec 胰岛素的滴定方案(A 组:目标为 4.47.2 mmol/L,调整 21 U/周;B 组:目标为 4.47.2 mmol/
12、L,调整 28 U/周;C 组:目标为3.96.0 mmol/L,调整 28 U/周)与甘精胰岛素U100 相比较,结果显示,Icodec 滴定 B 组 TIR 显著优于甘精胰岛素 U100 组;Icodec 胰岛素滴定 C组 HbA1c 改善显著优于甘精胰岛素 U100 组;且有临床意义(2 级,血糖 3.0 mmol/L)和严重低血糖(3 级,伴有严重认知障碍,需外部援助恢复)事件数均较低。还有一项期临床研究15在既往基础胰岛素控制不佳的 T2DM 患者中评估两种不同的Icodec 胰岛素转换方案和甘精胰岛素 U100 治疗 16周后的疗效和安全性。结果显示,与甘精胰岛素U100 组相比,
13、Icodec 胰岛素负荷剂量组 TIR 显著更优,HbA1c 水平较基线变化更显著,各组低血糖发生率相似。期临床研究结果初步验证了 Icodec 胰岛素每周一次治疗具有安全性与有效性,为期临床试验的开展提供了重要的参考信息。3 Icodec 胰岛素期临床研究ONWARDS16是 Icodec 胰岛素的全球期临床研究项目,目的是评估 Icodec 胰岛素在不同类型、不同治疗背景的糖尿病患者中的有效性和安全性。ONWARDS1-6 试验均为 IIIa 期的双臂、随机、阳性对照、治疗达标研究,在为期 2 周的筛选期后,受试者按照 1:1 的比例随机分配至 Icodec 胰岛素每周一次或对照治疗每日一
14、次治疗组。治疗期间,受试者每周或每两周一次接受访视。在末次药物治疗后 1 周进行治疗结束访视。除 ONWARDS 3 试验采用双盲、双模拟设计外,其他试验为开放标签设计。其中 ONWARDS 1、3 和 5 试验是在未使用过胰岛素的 T2DM 患者中进行,代表着非胰岛素降糖药治疗血糖控制不佳需要起始胰岛素治疗的T2DM人群,在 ONWARDS 5 试验中纳入真实世界元素和数字化剂量滴定方案。ONWARDS 2 和 4 是在已接受胰岛素治疗的 T2DM 患者中进行,评估由每日一次或两次基础胰岛素治疗转为 Icodec 胰岛素每周一次治疗26 周的疗效与安全性。ONWARDS 6 是在 1 型糖尿
15、病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者中进行,评估 Icodec 胰岛素每周一次联合每日多次门冬胰岛素注射的基础-餐时方案的有效性和安全性。ONWARDS 2 是一项 a 期、多中心、随机、开放标签的治疗达标试验,目的是在 526 例既往接受每日一次或两次基础胰岛素联合非胰岛素类降糖药治疗的成年 T2DM 患者中,评估转换为每日一次德624药品评价 Drug Evaluation 2023,20(5)谷胰岛素或每周一次 Icodec 胰岛素治疗的有效性和安全性。主要终点为 HbA1c 较基线的改变。次要终点包括持续血糖监测(continuous glucose m
16、onitoring,CGM)相关终点,糖尿病治疗满意度问卷评分(Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire,DTSQ),FPG 和身体质量的改变、胰岛素周剂量以及 2 级和3 级低血糖。结果显示,Icodec 胰岛素和德谷胰岛素组的基线特征相当,基线HbA1c分别为8.2%和8.1%,Icodec 胰岛素组治疗 26 周的 HbA1c 降幅高于德谷胰岛素组,分别为 0.93%和 0.71%,估计治疗差异为-0.22%(非劣效性 P0.001,优效性 P=0.002 8)。Icodec 胰岛素和德谷胰岛素组 FPG 降幅相似,两组的 TIR(3.9
17、-10.0 mmol/L)、低于目标范围时间(time below range,TBR10 mmol/L)均差异无统计学意义。Icodec 胰岛素组血糖达标(HbA1c7%)率高于德谷胰岛素组,分别为 40.3%和 26.5%(P=0.001 9)。两组严重或有临床意义低血糖的发生率差异无统计学意义,分别为 0.73 和 0.27 起事件/患者年(P=0.078 2)。Icodec 胰岛素组血糖达标且不伴低血糖的患者比例高于德谷胰岛素组,分别为 36.7%和 26.8%(P=0.022 3),Icodec 胰岛素组 DTSQ 评分自基线变化高于德谷胰岛素组,分别为 4.22 和2.96(P=0
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