胰腺癌肝转移介入治疗的研究进展.pdf
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1、第35卷第8期2023年8月Vol.35 No.8Aug.2023507肝 胆 胰 外 科 杂 志Journal of Hepatopancreatobiliary Surgery 综 述 胰腺癌肝转移介入治疗的研究进展朱坤忠1,张跃伟21.青海大学附属医院 肝胆胰外科,青海 西宁 810001;2.清华大学附属北京清华长庚医院 肝胆介入科,北京 1022182023-05-09首都卫生发展科研专项基金(2020-2-2242);清华大学精准医学科研计划(10001020103)。朱坤忠(1997),男,山东菏泽人,在读硕士。张跃伟,主任医师,硕士生导师,博士,Email:。收稿日期 基金项目
2、 第一作者 通信作者 摘 要 胰腺癌是一种恶性程度高且预后差的消化系统肿瘤,肝脏是胰腺癌最常见的转移部位,发生肝转移者预后更差。胰腺癌肝转移(PCLM)手术切除率低,目前治疗仍以全身静脉化疗为主,但其疗效提升受限于肿瘤局部药物浓度和全身毒副反应。肝动脉化疗栓塞术(TACE)、肝动脉灌注化疗(HAIC)、选择性内放射治疗(SIRT)、消融、粒子植入等微创介入疗法具有创伤小、安全性高、疗效好等特点,在治疗PCLM中逐渐逐渐应用于临床实践并取得良好疗效。本文现将PCLM的介入治疗分为血管性和非血管性介入两部分进行综述,并详细分析了肝动脉化疗栓塞术和肝动脉灌注化疗的技术方法。关键词 胰腺癌;肝转移;介
3、入治疗;疗效;预后中图分类号 R735.9 文献标识码 A doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2023.08.013开放科学(资源服务)标识码(OSID)据GLOBCAN 2020数据库显示,胰腺癌已成为全球癌症死亡相关的第7大原因1。最新统计提示,胰腺癌的发病率正以每年0.5%1.0%的速度上升,预计到2030年将成为美国第2大肿瘤致死病因2。50%以上的胰腺癌患者在确诊时已经发生了全身远处转移,其中肝脏是胰腺癌最常见的转移部位,胰腺癌肝转移(pancreatic cancer with liver metastasis,PCLM)患者的预后较局部进展期胰腺癌更差,
4、中位生存期少于6个月3。因此,肝转移瘤的治疗效果往往是决定PCLM患者预后的关键因素。根治性切除术是治疗转移性肝癌最重要的方法,但大多数PCLM患者在确诊时已丧失手术治疗机会,仅10%20%的患者符合手术指征4。全身静脉化疗是目前治疗PCLM最常用的手段,FOLFIRINOX方案、吉西他滨单药及吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇等方案已被证明可以改善部分PCLM患者的预后5-6。经静脉给药方便且价格低廉,但化疗药物会随血流分布于全身各组织,能到达肿瘤局部的药物浓度相对较低,全身的毒性反应和副作用相对较大。随着肿瘤靶向药物与免疫药物的深入研究与临床应用,在治疗多种恶性肿瘤方面取得了可喜成果。但胰腺癌
5、具有独特的肿瘤微环境,其丰富的纤维基质可以直接阻碍免疫细胞浸润到肿瘤内部发挥作用,因此免疫治疗效果欠佳7。此外,胰腺癌突变负荷低、树突状细胞不成熟、新抗原表达差、免疫逃逸能力强等因素均会影响免疫药物发挥作用8-9。由于难以检测出有意义的药物作用靶点,靶向药物治疗胰腺癌目前也收效甚微10。总体,胰腺癌的靶免治疗目前正处于探索阶段。微创介入疗法是治疗肝转移性肿瘤的重要方法之一,具有创伤小、安全性高、疗效好、并发症少等优势,现将PCLM的血管和非血管性介入治疗研究进展综述如下。1 血管性介入治疗1.1 肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization
6、,TACE)TACE目前已被广泛应用于治疗原发性和转移性肝癌,主要作用机制为通过导管直接向肿瘤供血动脉输送化疗药物并栓塞其供血动脉,从而诱导肿瘤坏死。Azizi等11对32例PCLM患者行多次TACE治疗,术中将导管置于肝动脉,给予吉西他滨1 000 mg/m2、508第35卷第8期肝 胆 胰 外 科 杂 志顺铂40 mg/m2和丝裂霉素8 mg/m2,采用碘化油和可降解淀粉微球联合栓塞,每48周重复一次,平均每位患者接受了3.2次TACE;根据RECIST标准对所有患者进行疗效评估,71.87%(23/32)的患者肝内病情稳定(stable disease,SD),9.37%(3/32)的患
7、者部分缓解(partial response,PR),18.75%(6/32)的患者病情进展(progressive disease,PD);从首次TACE后开始计算,患者1、3、5年生存率分别为60%、25%、11%,中位总生存期为16个月。研究结果表明,对PCLM患者反复进行TACE治疗可控制肝转移瘤进展并延长生存期。此外,研究还发现肝转移瘤数目并不会影响TACE的疗效,肿瘤寡转移和多发转移患者对TACE治疗后的反应无明显差异。刘凤永等12 收集了125例行介入治疗PCLM患者的临床资料,先对胰腺肿瘤进行灌注化疗,之后再针对肝转移瘤行TACE术。肝动脉内灌注的化疗药物为表柔比星3050 m
8、g、奥沙利铂100200 mg,栓塞剂选用碘油、PVA颗粒、明胶海绵微粒等。部分患者多次接受介入治疗,两次介入治疗的时间间隔依据患者的一般状况、化验结果、肿瘤对治疗的反应以及对再次行介入手术的耐受性而定。根据RECIST标准,对105例患者进行疗效评估,12例PR,17例最小缓解(minor response,MR),68例SD,8例PD。自介入治疗后开始计算,患者平均生存时间为6.7个月(95%CI 4.9-8.5),肿瘤无进展生存期(progression-free survival,PFS)为3.8个月(95%CI 3.2-4.9)。此外,研究还发现,转移瘤大小和乳酸脱氢酶浓度是影响患者
9、预后的重要因素,乳酸脱氢酶水平较高或肿瘤体积较大者生存期明显缩短。Sun等13为评价TACE治疗PCLM的疗效,回顾性分析了27例PCLM患者的临床资料。超选择性肝动脉造影置管后给予盐酸吡柔比星(30 mg与碘油混合应用或80 mg用于DEB-TACE)、吉西他滨1 000 mg、奥沙利铂150 mg、伊立替康80 mg等。依据mRECIST标准行疗效评价,3例CR,12例PR,总有效率为55.6%(15/27)。患者的中位总生存期和中位PFS分别为(12.003.12)个月和(5.000.85)个月。Vogl等14回顾性分析了112例接受TACE治疗的PCLM患者的资料,将导管置于肝动脉,予
10、以裂霉素C 8 mg/m2、顺铂40 mg/m2和吉西他滨1 000 mg/m2,给药后用碘油和可降解淀粉微球栓塞肝动脉。部分患者多次接受TACE治疗,两次TACE间隔48周。基于RECIST进行疗效评价,78.26%的患者表现为SD,11.59%的患者表现为PR。从第一次TACE后计算,患者的中位生存期为19个月,1、3、5年生存率分别为60%、38%和30%。TACE虽然不是转移性肝癌的标准治疗方案,但仍可作为一线治疗肝转移瘤,还可以作为手术、消融、全身治疗失败后的替代治疗方案。针对转移性肝癌,TACE主要适用于转移瘤体积较大、供血动脉明确、多发而不能手术切除或可手术切除但不能耐受手术者。
11、超选择性插管及精细化栓塞是保证疗效和安全性的关键因素,因此术者必须充分评估肝转移瘤的大小、位置和血运15-16。以上研究表明,TACE治疗PCLM有效并可以控制肝内肿瘤进展,但选用不同的化疗药物及栓塞剂可能会导致研究结果的差异。TACE中选用何种化疗药物及栓塞剂能在保证安全性的前提下使治疗的效益最大化,是值得探索的问题。1.2 肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)肝转移瘤与原发性肝癌不同,大多数血供相对较差。对于乏血供肝转移瘤的治疗,管睿等17认为应以动脉灌注化疗药物为主,而对于血供比较丰富的肝转移瘤,治疗的关键则在于碘油栓塞
12、。血供丰富的肝转移瘤,碘油沉积好,疗效好;而乏血供的肝转移瘤,碘油沉积不好,疗效相对较差。HAIC是经导管动脉灌注化疗在治疗肝脏恶性肿瘤方面的应用,即通过经皮穿刺置管于肝动脉进行长时间持续性灌注化疗药物18。这种给药方式可以提高肿瘤局部化疗药物浓度,并且可以使化疗药物的全身毒副反应将至最低19。部分研究表明,HAIC可有效预防和治疗PCLM20-22。Ishikawa等20为预防胰腺癌术后发生肝转移,对20例胰腺癌根治性切除术后的患者实施肝动脉和门静脉双灌注化疗。胰腺癌切除术后将2根导管分别置入肝动脉和门静脉,经上述两种途径持续灌注5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)125
13、mg/d,连续应用2835 d。研究结果显示,肝灌注化疗组1、3、5年生存率显著优于术后全身静脉化疗组和无辅助治疗组(89%vs 54%vs 61%、54%vs 34%vs 38%、54%vs 25%vs 28%,P0.05),由胰腺局部肿瘤和肝转移瘤引起的3年内累积病死率显著低于全身静脉化疗组和无辅助治疗组(16%vs 27%vs 24%,P0.05)。HAIC组患者的中位生存期明显优于非HAIC组(14.0个月 vs 10.8个月,P=0.001)。这项研究表明,FUDR-HAIC联合全身静脉化疗可以改善PCLM患者的预后,延长生存期。但HAIC仅能控制住肝转移瘤进展,不能控制肝外肿瘤进展
14、。HAIC的适应证与TACE相似,能与TACE互为补充,不仅可以作为一线或标准治疗方案失败后的替代方案治疗转移性肝癌,还可以用于预防肝转移。此外,对于乏血供的肝转移瘤,部分学者认为TACE难以获得满意疗效,建议多次重复行HAIC治疗17。上述研究均证明了HAIC治疗PCLM有一定的优势,但大多数研究样本量较小,迫切需大规模的随机对照试验证实。此外,HAIC操作技术差别较大,业内尚未形成统一的规范。针对PCLM采用何种技术操作或置管方式能使患者受益最佳,值得进一步探索。1.3 选择性内放射治疗(selective internal radiation therapy,SIRT)随着科学技术的进步
15、和材料学的发展,钇-90(Yttrium-90,Y-90)放射性微球作为一种新兴的血管内介入材料被批准用于治疗肝脏恶性肿瘤。这种基于TACE原理,将Y-90微球经肝动脉注入肿瘤组织,对肿瘤组织进行持续性近距离照射的治疗方式称之为SIRT,也称经动脉放射栓塞术(transarterial radioembolization,TARE)。目前临床上使用的Y-90微球主要包括玻璃微球和树脂微球两种,这两种微球虽然在材质上有所差别,但其疗效、适应证和治疗不良反应都十分接近24。自Y-90放射性微球应用于临床以来,诸多研究表明其在治疗原发性肝癌和转移性肝癌方面均具有较显著疗效2527。Gibbs等28对
16、14例PCLM患者行Y-90微球局部栓塞联合吉西他滨全身化疗治疗,随访时根据RECIST标准进行疗效评估发现:肝转移瘤控制率为93%,其中3例PR,10例SD,12例患者的CA199水平明显下降。但在本研究中,有1例患者在SIRT治疗7个月后死于放射性肝损伤(radiation-induced liver disease,RILD)。在Kim等29的研究中,共有16例PCLM患者接受TARE治疗,其中15例同时接受了以5-FU或吉西他滨为基础的全身静脉化疗。根据RECIST1.1标准对13例影像学资料齐全的患者进行肝内肿瘤疗效评估,4例(31%)PR,5例(38%)SD,4例(31%)PD,肝
17、脏局部和全身肿瘤PFS分别为4.9个月和3.4个月。从接受TARE治疗开始算起,患者的中位生存期为12.5个月,6个月、1年、2年和3年的生存率分别为100%、84%、39%和26%。1例患者在治疗期间出现了放射性胆囊朱坤忠,等:胰腺癌肝转移介入治疗的研究进展510第35卷第8期肝 胆 胰 外 科 杂 志炎和RILD,但1个月后恢复正常。为评价Y-90树脂微球作为二线治疗PCLM的疗效和安全性,Kim等30 回顾性收集分析了33例接受Y-90放射栓塞治疗患者的临床资料。根据RECIST 1.1标准,分析19例可进行疗效评估患者的影像学资料,其中8例(42%)PR,7例(37%)SD,4例(21
18、%)PD。从SIRT术后和确诊胰腺癌时计算,患者中位生存期分别为8.1个月(95%CI 4.8-12.5)和20.8个月(95%CI 14.2-29.0)。在一项吉西他滨联合Y-90树脂微球治疗胰腺癌或胆管癌肝转移的B期试验中,Nezami等31发现Y-90联合吉西他滨600 mg/m2治疗PCLM的DCR达67%,肝内PFS为4.4个月(P5 cm的肿瘤负荷,且不易引起大血管损伤。为评估术中冷冻消融技术治疗局部进展期胰腺癌的近期疗效及安全性,张彬等42回顾性分析了30例接受术中冷冻消融治疗的局部进展期胰腺癌患者临床资料。研究发现,术中冷冻消融治疗局部进展期胰腺癌安全有效,症状缓解率较高。患者
19、肿瘤体积明显缩小,CA199水平持续下降,疼痛评分较术前明显降低。术后6、12、18个月生存率分别为88.9%、58.8%、42.9%。氩氦刀治疗胰腺癌及其他多种实体恶性肿瘤安全有效,但在治疗PCLM中未见相关报道。此前有报道称氩氦刀联合FOLFOX全身化疗治疗结直肠癌肝转移的有效率为72.7%,患者1、2、3年生存率依次为68.2%、50.0%、36.4%,均优于单纯全身化疗43。同为肝转移瘤,氩氦刀治疗胰源性肝转移瘤的安全性及有效性值得进一步探索。IRE是一种新兴的肿瘤消融治疗技术,其技术原理为利用高压电脉冲在细胞膜上打出纳米级不可逆孔隙,使细胞内外离子交换失衡,细胞内环境稳态受到破坏而最
20、终死亡44。IRE作用于细胞膜磷脂双分子层结构或细胞器膜,在治疗肿瘤过程中并不产热,因此不易损伤血管、胆管、神经等结构。此外,IRE还具有治疗时间短、作用于肿瘤局部、副作用小等优势,目前已被广泛应用于治疗胰腺癌、肝癌、肺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤。Leen等45回顾性分析了75例接受IRE治疗的胰腺癌患者的临床资料,研究发现IRE是治疗局部晚期胰腺癌安全有效的方法。IRE治疗23个月后复查CT,根据RECIST标准,31%的患者表现为PR,66%表现为SD,仅3%的患者肿瘤表现PD,中位生存期为27个月,中位PFS为15个月。Ma等46报道了1例IRE联合化疗治疗 PCLM病例,针对胰腺原发肿
21、瘤和肝转移瘤行经皮IRE消融治疗后,连续给予4个周期的动脉灌注吉西他滨和口服替加氟治疗;化疗结束后对患者进行随访,复查CT提示胰腺肿物完全消失,肝脏肿物较前明显缩小;患者在4个周期的化疗后存活了12个月。因此研究者认为IRE联合吉西他滨和替加氟化疗可能是治疗PCLM可行的选择,但应进行大规模的前瞻性研究,以明确其有效率、安全性和生存益处。125I粒子植入、氩氦刀、IRE等技术治疗PCLM的相关报道较少,需要进行前瞻性研究来验证其疗效和安全性。此外,上述技术在治疗PCLM或其他转移性肝癌的选择适应证及操作规范目前也尚无统一标准。3 小结与展望肝脏是胰腺癌最常见转移部位,其疗效是影响这部分患者远期
22、疗效的重要因素,长期以来是制约胰腺癌肝转移患者远期疗效的瓶颈问题。本文综述的介入治疗方法证实多数患者是能够临床获益的,但各种介入治疗方法都存在一定的局限性:如消融治疗虽然局部根治率高,但综合疗效受限于肝内肿瘤最大径和数量;TACE和HAIC是经肝动脉途径直接对转移病灶进行药物栓塞或药物灌注治疗,如何提高TACE栓塞率的同时进一步降低不良反应发生,以及HAIC治疗过程中如何进一步提高转移灶对药物的敏感性等问题均是制约介入治疗PCLM疗效的瓶颈问题。肿瘤多学科综合治疗模式(multi-department therapy,MDT)可以使介入治疗、全身静脉化疗、靶免治疗等多种治疗方式结合起来,充分发
23、挥多学科的优势,有效提高PCLM的诊治水平,让更多的PCLM患者受益。以吉西他滨为基础的化疗方案及FOLFIRINOX方案目前仍是治疗PCLM的主流系统化疗方案,上述全身系统化疗方案与介入治疗联合能否在保证安全性的前提下进一步提高其疗效是值得思考的问题。此外,TACE或HAIC联合靶免治疗能否克服靶免药物自身的不足,以及提高靶免药物治疗胰腺癌或PCLM的疗效也是未来值得深入探索的问题。参考文献1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 朱坤忠,等:胰腺癌肝转移介入治疗的研究进展512第35卷第8期肝 胆 胰 外 科 杂
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