异噁唑虫酰胺的研究开发与应用进展.pdf
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1、第 45 卷第 8期世 界 农 药2023 年 8月World Pesticide作者简介:谭海军(1985),男,工程师,研究方向:绿色农药的开发、应用和推广。E-mail:。收稿日期:2023-05-19。11异异唑虫酰胺的唑虫酰胺的研究开发研究开发与应用进展与应用进展谭海军(苏州艾科尔化工科技有限公司,江苏 苏州 215300)摘要:有害生物耐药性的增强和高风险农药的禁限用迫切需要新型绿色农药。异唑啉类杀虫剂是作物保护和动物保健领域的新热点。作为先正达公司新开发的首个异唑啉类杀虫剂,异唑虫酰胺具有独特的化学结构和作用机制、广谱高效的杀虫活性、较高的环境生态安全性以及相对较低的生产和使用成
2、本,目前正在全球进行田间试验和应用登记,市场前景广阔。对异唑虫酰胺的理化性质、毒性、作用机制、生物活性、代谢残留、合成分析和制剂应用等进行总结介绍,旨在为异唑虫酰胺及同类杀虫剂的研究开发与应用提供指导。关键词:异唑虫酰胺;异唑啉类杀虫剂;生物活性;合成;应用中图分类号:TQ453文献标志码:A文章编号:1009-6485(2023)08-0011-12DOI:10.16201/10-1660/tq.2023.08.03Advance on the research,development and application ofisocycloseramTAN Haijun(SuzhouACE C
3、hemical Technology Co.,Ltd.,Suzhou 215300,Jiangsu,China)Abstract:The increase of pest resistance and the bans and restrictions of high-risk pesticides urgently require new greenpesticides.The isoxazoline class of insecticides is a new hotspot among the crop protection and animal health industry.As t
4、hefirst new isooxazoline insecticide newly developed by Syngenta,isocycloseram has unique chemical structure and mechanismof action,broad insecticidal spectrum,high-efficient activity,good environmental and ecological safety and relatively lowproduction and use costs.It is undergoing global field tr
5、ials and application registrations with broad market prospects.Thephysicochemical properties,toxicity,mechanism of action,biological activity,metabolism and residue,synthesis and analysis,formulation and application of isocycloseram were reviewed in this paper,in order to provide guidance for the re
6、search,development and application of this insecticide and other insecticides of the same chemical family.Keywords:isocycloseram;isoxazoline insecticide;biological activity;synthesis;application极端天气、地缘冲突、疫情冲击和经济放缓等不利因素对农业生产和粮食供应产生了不利影响。农药对实现农业丰收和保障粮食安全具有重要作用,但种植结构和气候环境的变化以及大量农药的综述专论世 界 农 药第 45卷12频繁施
7、用,有害生物对现有农药耐药性不断增强;加上多种高风险农药的禁用和限用,新型绿色农药的研究开发和应用显得更为迫切。由于具有广谱、高效和安全等优点,异唑啉类杀虫剂逐渐成为作物保护和动物保健领域的新热点。氟唑酰胺(fluxametamide)、阿福拉纳(afoxolaner)、艾司索拉纳(esafoxolaner)和氟雷拉纳(fluralaner)等杀虫剂1先后得以开发应用,但其在作物保护领域的应用和推广受到了成本等因素的限制。先正达公司(Syngenta)利用多参数优化和设计-合成-测试-分析(DSTA)快速循环等新农药创制方法2对异唑啉类化合物进行了系统研究,并于 2011 年发现3新型杀虫剂异
8、唑虫酰胺。该杀虫剂在化学结构上与同类品种存在着较高的相似性,可视为由氟雷拉纳等进行结构修饰得到(图 1)。图 1异唑虫酰胺的化学结构与创制思路异唑虫酰胺对鳞翅目、半翅目、缨翅目、鞘翅目、双翅目和蜱螨目等多类害虫具有较高杀虫活性,且对哺乳动物、作物和环境生态安全性较高,其生产和使用成本相对较低,在作物保护领域具有广阔的市场开发和应用前景。开发代号SYN547407、ISM-555,商品名 Plinazolin 以及国际英文通用名isocycloseram4被广泛用于该杀虫剂的研究开发和应用报道。本文从理化性质、毒性、作用机制、生物活性、代谢残留、合成分析和制剂应用等方面对异唑虫酰胺的研究开发与应
9、用进展情况进行总结介绍。1 1 理化性质理化性质IUPAC 化学名称:4-(5RS)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)异唑-3-基-N-(4RS)-2-乙基-3-氧异唑烷-4-基-邻甲苯甲酰胺,分子式 C23H19Cl2F4N3O4,分子量 548.314。异唑啉酮环和异唑啉酮环各含有 1 个手型碳原子,(5S,4R)-对映体含量80%4-5。异唑虫酰胺理化性质数据见表 1,其具有较高熔点、较低蒸气压和水溶性,在芳香烃和极性有机溶剂中具有较好的溶解性,油水分离系数大于3;其稳定性较好,不易被氧化或还原,对镀锡钢外的大多数物质无腐蚀性。此外,异唑虫酰胺易降解,在甘
10、蓝和土壤中半衰期分别为 2.502.88、3.874.81 d6。第 8 期谭海军:异唑虫酰胺的研究开发与应用进展13表 1异唑虫酰胺的理化性质2,5理化指标纯物质(98.4%)原药(96.9%)外观略带甜味的类白色固体粉末熔点/138.9135.3分解初始温度/212178比重(20)1.451.53在水中的溶解性(20)/(mg/L)1.201.20在有机溶剂中的溶解性(25)/(g/L)二氯乙烷 400、丙酮 270、乙酸乙酯 190、甲醇 75、甲苯 33、辛醇 17、环己烷 3.9010-2离解常数(20)在 pH 2、12时无离解现象pH(1%水溶液,20)6.81辛醇/水分配系数
11、 Log Kow5.00(20)4.90(25)蒸气压(20 和 25)/Pa5 000 mg/kg bw长期饲喂NOEL=12 mg/kg bw/d鸟类(多种)急性饲喂LD502 000 mg/kg bw绿头鸭(Anas platyrhynchos)短期饲喂LD50=528 mg/kg bw/d长期饲喂NOEC=15 mg/kg bw/d山齿鹑(Colinus virginianus)长期饲喂NOEC=26 mg/kg bw/d世 界 农 药第 45卷14续表 2类别非靶标生物(或过程)处理毒性(活性成分剂量)a水生生物虹鳟(Oncorhynchus mykiss)短期暴露LC500.13
12、mg/L糠虾(Americamysis bahia)短期暴露LC501.8010-5mg/L长期暴露EC102.4010-6mg/L摇蚊(Chironomus riparius)短期暴露LC501.5010-5mg/L大型溞(Daphnia magna)短期暴露EC501.7010-2mg/L,且0.52 mg/L中肋骨条藻(Skeletonema costatum)短期暴露ErC500.27 mg/L膨胀浮萍(Lemna gibba)短期暴露ErC501.20 mg/L北美鳉(Cyprinodon variegatus)长期暴露NOEC=8.1010-3mg/L端足虫(Hyalella az
13、teca)长期暴露NOEC=7.7010-4mg/kg干沉积物有益昆虫蜜蜂(Apis mellifera)成虫急性接触LD50=0.26 g/只急性经口LD50=0.28 g/只长期暴露NOEDD=3.4010-3g/只/d蜜蜂幼虫急性处理LD50=0.08 g/只梨盲走螨(Typhlodromus pyri)急性处理LR50=5.9010-3g/hm2蚜茧蜂(Aphidius rhopalosiphi)急性处理LR50=0.43 g/hm2尖狭下盾螨(Hypoaspis aculeifer)长期暴露EC100.11 mg/kg干土蚯蚓(Eisenia fetida)急性处理LC50(校正)5
14、00 mg/kg干土其他土壤中的氮转化NOEC=5 mg/kg干土甜菜(Beta vulgaris)NOER=90 g/hm2注:aLD50-半致死量;NOEL-无效应水平;NOEC-无效应浓度;LC50-半致死浓度;EC50-半抑制浓度;ErC50-生长率半抑制浓度;LR50-半致死用量;NOEDD-无效应膳食量;NOER-无效应剂量。3 3 作用机制作用机制异唑虫酰胺对靶标害虫具有较好的触杀和胃毒活性、中度的击倒效果5,无内吸活性。类同氟唑酰胺和氟雷拉纳等,异唑虫酰胺为-氨基丁酸门控氯离子通道(GABA-Cl)受体变构调节剂1,7,通过选择性抑制无脊椎动物的抗狄氏剂 GABA-Cl受体亚基
15、(RDL)阻断抑制性神经传递而表现出杀虫作用,对哺乳动物具有优异安全性。研究表明:靶标害虫 RDL 受体的 A301S7、D472N8和 V263I9突变不影响 RDL 受体对异唑虫酰胺的敏感性(但却使 RDL 受体对狄氏剂、氟虫腈和/或阿维菌素的敏感性降低),而第 3 跨膜区域G335M 突变则使 RDL 受体敏感性降低,这一点与间苯二酰胺类杀虫剂的情况相同。放射性配体受体结合试验也证实10,异唑虫酰胺与间苯二酰胺杀虫剂存在拮抗作用,与氟虫腈则无拮抗作用;与阿维菌素类杀虫剂虽然存在拮抗作用,但其亲和力却比后者高约 10 000 倍。异唑虫酰胺的作用方式和作用位点类同于间苯二酰胺类杀虫剂,不同
16、于有机氯类、芳基吡唑类和阿维菌素类等同作用靶标杀虫剂。国际杀虫剂抗性行动委员会(IRAC)将其与氟唑酰胺和溴虫氟苯双酰胺(boflanilide)等杀虫剂共同列为第 30组。4 4 生物活性生物活性异唑虫酰胺对鳞翅目、半翅目、缨翅目和蜱螨目等类别的害虫均有效,预计对当前主流杀虫剂产生耐药性的害虫有特效。室内生测普筛结果表 3 表明:其对不同发育阶段的海灰翅夜蛾、小菜蛾、玉米根虫、蚜虫、蓟马和螨虫具有较高活性。第 8 期谭海军:异唑虫酰胺的研究开发与应用进展15表 3异唑虫酰胺的室内生测普筛结果3靶标害虫时间控制率/%18 mg/La12.5 mg/L海灰翅夜蛾(Spodoptera litto
17、ralis)1龄幼虫3 d80烟青虫(Heliothis virescen)024 h 虫卵4 d80b小菜蛾(Plutella xylostella)2 龄幼虫6 d80玉米根虫(Diabrotica balteata)2龄幼虫5 d80桃蚜(Myzus persicae)6 d80葱蓟马(Thrips tabaci)7 d80二点斑叶螨(Tetranychus urticae)8 d80注:a处理浓度 200 mg/L;b卵杀死率与孵化及生长抑制率的总和。表 4 结果表明:异唑虫酰胺对小菜蛾、黏虫、朱砂叶螨和二化螟的杀虫活性优于阿维菌素和四氯虫酰胺,但对桃蚜活性不如吡虫啉。表 4异唑虫酰胺
18、的室内生物活性初筛结果11靶标害虫杀虫剂时间杀死率/%10.0 mg/L 5.0 mg/L 2.5 mg/L 1.25 mg/L小菜蛾3龄幼虫异唑虫酰胺 3 d100100100阿维菌素3 d755041.7黏虫 3龄幼虫异唑虫酰胺 3 d100100100阿维菌素3 d1007565.5朱砂叶螨雌成虫异唑虫酰胺 3 d100100100阿维菌素3 d100100100二化螟幼虫异唑虫酰胺 3 d10010057.1四氯虫酰胺3 d28.500桃蚜异唑虫酰胺 2 d75366.4吡虫啉2 d100100100表 5 结果表明:异唑虫酰胺对小菜蛾、二化螟和甜菜夜蛾的 2 龄幼虫毒力远远优于溴虫氟
19、苯双酰胺、氯虫苯甲酰胺、硫虫酰胺、溴氰虫酰胺、四唑虫酰胺和四氯虫酰胺,但对棉铃虫 2 龄幼虫的毒力则不如硫虫酰胺、氯虫苯甲酰胺和四氯虫酰胺。浸叶法结果6同样表明异唑虫酰胺对小菜蛾 3 龄幼虫毒力优于阿维菌素。表 5异唑虫酰胺对鳞翅目害虫2龄幼虫的毒力测试结果12杀虫剂LC50/(mg/L)小菜蛾(3 d)二化螟(4 d)甜菜夜蛾(4 d)棉铃虫(4 d)异唑虫酰胺0.004 00.007 80.052 10.146 0溴虫氟苯双酰胺0.019 80.033 90.058 40.274 7氯虫苯甲酰胺0.071 80.622 30.257 70.069 4溴氰虫酰胺0.137 80.288 60
20、.464 30.271 8四氯虫酰胺0.067 71.227 70.595 00.185 4硫虫酰胺0.073 40.664 20.808 00.021 8四唑虫酰胺0.021 20.866 00.403 70.110 05 5 代谢残留代谢残留异唑虫酰胺在番茄、荠菜、水稻、大豆、生菜、萝卜、小麦、哺乳山羊和蛋鸡体内的主要代谢产 物(除 母 体 化 合 物 外)主 要 有 SYN548569、SYN549431、SYN549436 和 SYN5495445(图 2),分别为开异唑啉环、脱异唑啉酮环、脱乙基及进一步开异唑啉酮环的产物。澳大利亚食品中异唑虫酰胺最大残留限量(MRL,mg/kg)被建
21、议5为:菜心、甘蓝、大头菜、西兰花和花椰菜0.7,芥菜、生菜和菠菜 4,洋葱、牛奶、哺乳动物和家禽的肉和内脏 0.01,大葱 0.6,果蔬 0.2,干番茄渣 2。图 2异唑虫酰胺的主要代谢产物异唑虫酰胺及其代谢产物可用乙腈/水或己烷匀浆法萃取,直接或离心过滤或乙腈/丙酮分离等处理后,用液相色谱质谱/质谱联用(LC-MS/MS)进行定量分析,定量限可达 0.01 mg/kg5。韩国开世 界 农 药第 45卷16发了满足韩国食品药品安全部和国际食品法典委员会 CAC/GL 40 要求的异唑虫酰胺及其代谢产物SYN548569和 SYN549431的分析方法13,用 20 mL含 0.1%甲酸的乙腈
22、溶液、4 g 无水硫酸镁和 1 g 氯化钠对样品进行萃取(转速 4 700 g 和 4 离心处理10 min),再通过基质分散固相萃取(d-SPE)去除干扰物和水分后用 LC-MS/MS进行分析。该方法对糙米、马铃薯、大豆、柑橘和红辣椒中代谢残留物的检测限和定量限分别可达0.003、0.01mg/kg。异唑虫酰胺在甘蓝和土壤中的残留可用QuEChERS-HPLC 法进行测定,即乙腈萃取后用高效液相色谱仪在波长 264 nm 时测定6。该方法验证结果表明异唑虫酰胺残留在甘蓝基质里的消解比土壤中更快,而甘蓝叶片上的残留则可以通过氯化钠或柠檬酸水溶液浸泡去除。6 6 合成分析合成分析以 4-乙酰基-
23、2-甲基-苯甲酸(I)、4-氟-3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(I1,即代谢产物 SYN548569)和(R)-4-氨基-2-乙基-异唑啉-3-酮三氟甲酸盐(I2)为原料,可采用先环合和后环合 2 种不同的路线3,11,14合成异唑虫酰胺(图 3),推测其生产成本可能低于阿福拉纳和艾司索拉纳等同类杀虫剂。先环合法:以(I)为起始原料,经酯化、与(I1)缩合、脱水、环合、水解和酰氯化后,再与(I2)酰胺化。其中,(I)可由 4-溴-2-甲基-苯甲酸(I0)乙酰化得到,(I1)为异唑啉类杀虫剂沙罗拉纳(sarolaner)关键中间体,(I2)可以(D)-环丝氨酸(I20)为原料,用二碳酸二叔
24、丁酯保护得到(3-氧代-异唑烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(I21)后,再 N-乙基化和脱叔丁氧羰基保护得到(图 4)。先环合路线步骤长,但每步收率较高。郭春晓等11采用先环合法合成异唑虫酰胺总收率达 36.7%,但原药中(5S,4R)-对映体的含量值得进一步研究。图 3异唑虫酰胺的 2条合成路线第 8 期谭海军:异唑虫酰胺的研究开发与应用进展17图 4中间体(I2)的合成路线后环合法:同样以(I)为起始原料,经酰氯化、酰胺化、缩合和脱水后,再在碱性环境和手性相转移催化剂(PTC)的作用下与羟胺环合。其中,手性相转移催化剂可选自 2,3,5,6-五氟苯基-1,4-二(甲基奎宁鎓溴化物)(PTC-1
25、)或 2,3,5,6-五氟苯基-1,4-二(甲基奎宁鎓离子四氟化硼盐)(PTC-2)3,14,而(PTC-2)可由奎宁(VIII)与 1,4-二溴甲基-2,3,5,6-四氟苯二鎓化得到(PTC-1)后置换得到(图 5)。选用R/S991 且 E/Z991 的(VII)为底物,反应可得(5R,4S)-对映体占优势(含量85%)的原药且反应收率60%14。后环合法需要用到价格相对较高的手性相转移催化剂,但合成步骤较短,原药中活性对映体含量较高。图 5手性相转移催化剂的合成路线先正达公司在澳大利亚和越南登记提交或声称的异唑虫酰胺原药含量分别为 96.9%和 96%,其中(5S,4R)-对映体含量应分
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