心血管疾病与银屑病的免疫学联系.pdf
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1、426giotensinogen augmentation in renal proximal tubular cells J.AmJPhysiol Renal Physiol,2020,318(1):67-75.24 Takashima H,Yoshida Y,Nagura C,et al.Renoprotectiveeffects of canagliflozin,a sodium glucose cotransporter 2 inhibi-tor,in type 2 diabetes patients with chronic kidney disease:Arandomized op
2、en-label prospective trial J.Diab Vasc DisRes,2018,15(5):46 9-47 2.25 Ali BH,Al Salam S,Al Suleimani Y,et al.Effects of theSGLT-2 Inhibitor Canagliflozin on Adenine-Induced ChronicKidney Disease in Rats J.Cell Physiol Biochem,2019,52(1):27-39.26J Heerspink HJL,Perco P,Mulder S,et al.Canagliflozin re
3、-duces inflammation and fibrosis biomarkers:a potential mecha-nism of action for beneficial effects of SGLT2 inhibitors in dia-betic kidney disease J.Diabetologia,2019,62((7):1154-1166.27 Neal B,Perkovic V,Matthews DR,et al.Rationale,designand baseline characteristics of the CANagliflozin cardioVasc
4、ularAssessment Study-Renal(CANVAS-R):A randomized,pla-cebo-controlled trial JJ.Diabetes Obes Metab,2017,19心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed,A u g u s t2 0 2 3,V o l.32 No.428 Takashima H,Yoshida Y,Nagura C,et al.Renoprotectiveeffects of canagliflozin,a sodium glucose cotransporte
5、r 2 inhibi-tor,in type 2 diabetes patients with chronic kidney disease:Arandomized open-label prospective trial J.Diab Vasc DisRes,2 0 18,15(5):46 9-47 2.29 Hung MH,Chen YL,Chen LJ,et al.Canagliflozin inhibitsgrowth of hepatocellular carcinoma via blocking glucose-influx-induced beta-catenin activat
6、ion J.Cell Death Dis,2019,10(6):1-15.30J Villani LA,Smith BK,Marcinko K,et al.The diabetes medi-cation Canagliflozin reduces cancer cell proliferation by inhibi-ting mitochondrial complex-I supported respiration J.MolMetab,2016,5(10):1048-1056.31 Lin Y,Nan J,Shen J,et al.Canagliflozin impairs bloodr
7、eperfusion of ischaemic lower limb partially by inhibiting theretention and paracrine function of bone marrow derived mesen-chymal stem cells JJ.EBioMedicine,2020,52:1-17.(收稿日期:2 0 2 1-0 1-14)(3):387393.心血管疾病与银屑病的免疫学联系任云洁,马良娟摘要:银屑病等慢性炎症性疾病和动脉粥样硬化之间存在着共同的免疫细胞功能障碍,银屑病可加速动脉粥样硬化,增加心肌梗死的风险,而与其他独立的危险因素无关。
8、本文主要对银屑病和动脉粥样硬化潜在的免疫学机制,先天性和适应性免疫细胞亚群及其对银屑病和心血管疾病的影响进行综述,旨在为将来的靶向治疗提供指导。关键词:心血管疾病;银屑病;免疫文章编号:10 0 8-0 0 7 4(2 0 2 3)0 4-42 6-0 4Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2023.04.26Immunological relationship between cardiovascular disease and psoriasis/REN Yun-jie,MA Liang-juan/De-partment of Dermatology,Second A
9、ffiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150081,ChinaCorresponding author:MA Liang-juan,E-mail:Abstract:Chronic inflammatory diseases such as psoriasis shares common immune cell dysfunction with atherosclero-sis.Psoriasis can accelerate atherosclerosis,increase the risk of
10、 myocardial infarction,and has nothing to do withother independent risk factors.This review focuses on the potential immunological mechanisms of psoriasis and ath-erosclerosis,as well as the innate and adaptive immune cell subsets and their impact on psoriasis and cardiovasculardiseases,aiming at pr
11、oviding guidance for targeted therapy in the future.Key words:Cardiovascular disease;Psoriasis;Immunity银屑病目前被认为是一种慢性复发性的全身炎症性疾病,其特征在于促炎细胞因子以及先天性和适应性免疫系统的细胞之间复杂的相互作用。几项研究提供了支持银屑病作为独立的心血管疾病危险因素的证据,这些研究表明银屑病对心血管疾病风险具有”时间依赖性剂量效应 1。近年来,中图分类号:R54多项研究表明银屑病与动脉粥样硬化之间存在关联,比如通作者单位:哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科,黑龙江哈尔滨150081
12、通讯作者:马良娟,E-mail:m a l i a n g j u a n 16 3.c o m文献标识码:A心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMedAugust2023,V o l.32 No.4过冠状动脉造影,观察到了银屑病主要导致了早期冠状动脉非钙化性的改变2 。在Elnabawi和Cols的最新研究中,他们通过分析2 9 0 例银屑病患者动脉粥样硬化性冠状动脉斑块负荷以及冠状动脉CT的斑块亚成分,根据银屑病面积与严重指数(PASI)评分,得出斑块负荷与传统的心血管危险因素以及疾病的严重程度显著相关的结论3,这说明银屑病患
13、者全身性炎症在冠状动脉疾病中的重要性。心血管疾病和银屑病免疫学机制之间的联系还有待于进一步探索,目前研究的免疫细胞和分子主要涉及以下几种类型。1T细胞1.1 Th1 细胞动脉粥样硬化是一种与自身免疫相关的慢性炎症性疾病。动脉粥样硬化斑块中活化的树突状细胞通过表达白介素(I L)-12 激活了转录因子信号转导子和转录激活因子4(ST A T 4)以及表达于 T细胞中的Th1转录因子T-box(T-bet),ST A T 4和T-bet的激活促进了Thl应答。此外IL一12 与IL一18 协同作用时也可以促进Th1细胞进一步分化,产生促炎性介质,比如肿瘤坏死因子(T NF),通过抑制血管平滑肌细胞
14、增殖,影响巨噬细胞分化和调节心血管危险因素,参与粥样斑块的形成,并可直接降低斑块稳定性,导致斑块破裂4-6 。而Th1细胞在银屑病的发病机制中是通过激活中性粒细胞、巨噬细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞来诱导银屑病炎症,Th1分泌干扰素(IFN-)、IL-2和TNF等活性介质,它们作用于角质形成细胞并诱导产生抗菌肽,随后激发炎症级联反应7 。IL-12刺激Th1反应的激活并向下游释放促炎性细胞因子,这是银屑病和动脉粥样硬化之间的共同特征,会导致血管内皮功能障碍并且将T细胞募集到动脉粥样硬化斑块。而内皮功能障碍的循环标志物减少或抗TNF治疗使得粥样硬化的血管扩张,支持了Th1通路介导的银屑病和动脉
15、粥样硬化之间的机制联系。1.2Th17 细胞IL-23/Th17轴在银屑病发病机制中的中心作用一直是广泛研究的重点,而IL一17 在心血管疾病发病机制中同样具有重要作用。越来越多的证据表明Th17参与动脉粥样硬化的形成。Th17细胞被IL-23激活后主要分泌的细胞因子是IL-17L8,IL-17 诱导促炎性细胞因子IL-6、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子以及趋化因子的分泌,所有这些均可促进动脉粥样硬化的发生9。ApoE是血浆中的一种蛋白质,在脂质代谢中起着至关重要的作用。在ApoE一小鼠中关于IL-17作用的实验研究表明IL-17A具有促动脉粥样硬化作用10 1,此外,IL17
16、 信号传导激活了多种下游途径,包括核转录因子kB(NFk B)和丝裂原激活的蛋白激酶,以诱导与动脉粥样硬化相关的各种介质的表达11。转化生长因子(T G F-)与IL-6结合可诱导Th17分化,一旦获得Th17表型,IL一2 3就会维持细胞Th17表型。银屑病的皮损中高表达IL17,各种鼠427类银屑病模型都强调了IL-23/IL-17A轴在实验性银屑病中的关键作用12.13,IL2 3可以通过JAK2/AKT/STAT3/LMO4信号通路促进角质形成细胞的异常增殖并产生大量维持炎症的蛋白质,其中一些蛋白质可以与死亡的角质形成细胞释放的自身DNA形成复合物,这些复合物能够通过胞吞作用进人浆细胞
17、样树突状细胞(pDC),被细胞内Toll样受体7 和9 识别,然后向T细胞呈递自身抗原,增强T细胞活化和增殖,局部内皮细胞粘附分子的上调使这些T细胞迁移到发炎的皮肤中14。IL17 A 可诱导NFk B,细胞外调节蛋白激酶(ERK),p 38 丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和-Jun氨基末端激酶(JNK)的激活,还激活包括角质形成细胞中的信号转导子和转录激活子3(STAT3)等其他信号分子,这些都促进了银屑病皮损的发生15。但其具体机制至今仍未明确。2调节性T淋巴细胞(Treg)Treg是T淋巴细胞的一种亚型,急性冠脉综合征患者循环中Treg细胞水平降低,凋亡敏感性增加。Treg细胞通过
18、调节内皮细胞,减少巨噬细胞和脂质含量,并增加平滑肌细胞和胶原蛋白来稳定斑块,抑制促炎细胞因子并分泌抗炎因子(例如TGF-,I L-10 和IL-35)来在动脉粥样硬化中发挥抗炎作用16 。在一项研究中,小鼠和人类样品的正常主动脉组织中检测到Treg,在动脉粥样硬化小鼠和心血管患者中其数量减少了。Treg通过CD40/CD40L相互作用改善了动脉粥样硬化,而Treg的消耗加剧了脂质表型紊乱的血管炎症,证实了Treg的粥样硬化保护作用17 。在银屑病中,Treg细胞是通过细胞接触依赖性和细胞接触非依赖性抗炎细胞因子(主要是TGF和IL10)驱动机制来抑制T细胞活化和增殖18.19。Treg抑制功能
19、在银屑病中显著受损,导致银屑病的慢性自发炎症。逆转Treg细胞功能障碍或增强其在银屑病中的活性,可能是银屑病和动脉粥样硬化的潜在治疗途径。3树突状细胞(DCs)DCs是一种独特的先天性免疫细胞,在动脉内作为免疫反应的主要诱因起着重要作用,并且参与促进和抑制动脉粥样硬化。不同亚型的DCs发挥不同作用,比如CD103+DCs可以分别通过TGF-/视黄酸或趋化因子CC配体2 2(CCL2 2)途径在早期动脉粥样硬化病变中诱导Treg分化和募集,来抑制动脉粥样硬化。而CD11b+DCs通过外泌体膜结合的TNF-与循环的自然杀伤性T细胞(NKT)和Treg相互作用触发受体内皮细胞的炎症,促进动脉粥样硬化
20、的发展。浆细胞样DC在介导血管炎症中的作用是复杂的且取决于环境,需要进一步的综合研究以了解浆细胞样DC在特定病理条件下在动脉粥样硬化中的确切功能2 0.2 1。在银屑病早期,受损的角质形成细胞释放核酸和各种抗菌肽并形成复合物,通过浆细胞样DC中的Toll样受体释放出大量的IFN一,从而促进了DC的成熟和炎性DC的分化。炎性428DC释放IL-23,I L-12,T NF和其他细胞因子,从而激活幼稚T细胞分化为Thl,T h 17 和Th22,释放IFN-c,IL-17和IL-22,这些细胞因子共同促进角质形成细胞增殖和炎症细胞募集,并维持皮肤炎症。因此,DCs不仅参与炎症的引发,而且在维持银屑
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