系统性红斑狼疮相关重叠综合征的研究进展及应对策略.pdf
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1、综述266J Diagn Ther Dermato-Jun.2023.Vol.30,No.3ereol系统性红斑狼疮相关重叠综合征的研究进展及应对策略冯臻12,郭庆”,熊慧?1.中山大学附属第八医院,广东深圳518033;2.中山大学孙逸仙纪念医院,广东广州510030摘要重叠综合征是一种符合至少两种结缔组织疾病标准的综合征。系统性红斑狼疮与系统性硬化症、皮肌炎/多发性肌炎、干燥综合征、类风湿性关节炎等疾病发生重叠时,缺乏特异性的血清学指标及临床表现,可能出现漏诊、误诊,严重时可危及生命。早期识别和治疗重叠综合征有助于减轻对患者生活质量的影响,改善患者预后。本文对SLE相关重叠综合征研究进展及
2、其应对策略进行综述,发现目前对SLE相关重叠综合征研究较少,但其临床表现及免疫学特征与其所重叠的疾病强烈相关,及时对病人进行特定的检查可以发现疾病的发生,为临床诊断和治疗提供参考关键词结缔组织病;重叠综合征;系统性红斑狼疮;系统性硬化症;IRhupus综合征Research progress in overlap syndrome associated with systemic lupus erythematosus andits management strategiesFENG Zhen-2,GUO Qing,XIONG Hui?1.Eighth Afliated Hospital,Su
3、n Yat-sen University,Shenzhen 518033,China;2.Sun Yat-sen Me-morial Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510030,ChinaCorresponding author:GUO Qing,E-mail:guoqingzsy Abstract Overlapping syndrome is a syndrome that meets the criteria for at least two connec-tive tissue diseases.When systemic lupu
4、s erythematosus(SLE)overlaps with systemic sclerosis(SSc),dermatomyositis/polymyositis,Sjogrens syndrome(SS),rheumatoid arthritis(RA),andother diseases,the lack of specific serological indicators and clinical manifestations can result inmissed diagnosis and/or misdiagnosis,leading to life-threatenin
5、g in severe cases.Early diagnosisand treatment of overlap syndrome can help alleviate the impact on patients quality of life and im-prove the prognosis.This article reviews the research progress in this disorder and its managementstrategies.Although there is currently limited research on SLE related
6、 overlap syndrome,its clini-cal manifestations and immunological characteristics are strongly related to the overlapping disea-ses.Specific tests and examinations in time can facilitate the diagnosis and treatment of overlapsyndrome.Keywordsconnective tissue disease;overlap syndrome;systemic lupus e
7、rythematosus;systemic sclerosis;rhupus syndromeD01:10.3969/j.issn.1674-8468.2023.03.015通信作者:郭庆,主任医师,博士生导师,E-mail:g u o q i n g z s y 16 基金项目:广东省自然科学基金面上项目(2 0 2 1A1515010069)、广州市科技基础与应用基础研究项目(2 0 2 10 2 0 2 0 0 7 5)在临床上两种或多种自身免疫性疾病同时在同一患者身上发生并不罕见,这种特殊疾病状态是由几种常见且诊断明确的结缔组织疾病共存所引起的,在临床上常被称为“重叠综合征”或重叠结缔
8、组织疾病。由于结缔组织病的共同特性,不同疾病在临床症状、发病机制和治疗方案上有相似之处2-6 。但重叠综合征患者往往符合两种2672023年6 月皮肤性病诊疗学杂志第30 卷第3期或多种疾病的诊断标准,不能用一元论完全解释所有症状。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)一种以丧失自我耐受能力,形成抗核抗原及免疫复合物为特征,可导致多器官炎症的慢性结缔组织病7 ,由于人口统计学、环境暴露和社会经济因素的内在差异,关于SLE全球发病率和流行率的报告差异很大。亚洲SLE患者发病率为每10 万人年2.8 到8.6 不等,而其1年、5年、10 年和15年的存活
9、率分别为9 3.7 至9 8.4%、8 0.4至9 8.6%、56.5至9 8.2%和31.7 至8 8.8%8 。SLE与系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)、皮肌炎/多发性肌炎(dermato-myositis/polymyositis,PM/DM)、干燥综合征(sjogrens syn-drome,SS)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)等疾病发生重叠时,缺乏特异性的血清学指标及临床表现 ,可能出现漏诊、误诊,严重时可危及生命9 ,本文对SLE相关重叠综合征研究进展及其应对策略进行综述,为临床诊断和治疗提供参考,更好规划患者日常护理
10、,改善预后。系统性红斑狼疮与干燥综合征SS分为原发性干燥综合征(pSS)与继发性干燥综合征(sSS),原发性干燥综合征大多不涉及额外的结缔组织疾病,而继发性干燥综合征却常与其他风湿性自身免疫疾病相关。SLE是最常与SS相关的自身免疫性疾病之一,它们在人口学、临床表现、血清学特征及并发症方面有一定的相似性7 。国外研究显示约有9%33%的SLE患者伴有干燥综合征10-13,而在我国此数据可至30%14,近年发表的荟萃分析及综述表明,SLE患者中sSS的患病率约为14%17%5-16 ,以下主要讨论系统性红斑狼疮重叠继发性干燥综合征(SLE-sSS)1.1血清学特征SLE-sSS患者的血清学检查更
11、加倾向于pSS。有荟萃分析指出与SS相关的anti-Ro/SSA和anti-La/SSB等抗体在SLE-sSS患者中较单纯不伴有干燥综合征的系统性红斑狼疮(SLE-noSS)患者检出率更高,但与SLE相关的特异性抗体检出率却较SLE-no SS患者明显降低15。值得注意的是,有研究表明在单纯不伴有系统性红斑狼疮的干燥综合征(SS-no SLE)患者的anti-Ro/SSA和anti-La/SSB抗体阳性率较SLE-sSS患者高17 ,考虑SLE-sSS可能为SLE到 SS 的“过渡”状态,使SS 相关特征更占优势15.8 。也有研究发现,SLE-sSS患者较 SLE-no SS更易出现血小板与
12、白细胞水平下降,类风湿因子(RF)及血清免疫球蛋白 G(IgG)水平升高51.2临床特征与 SLE-no SS患者相比,SLE-sSS患者的病程更长,口腔溃疡、关节炎、间质性肺炎、肾小管酸中毒发生率高但狼疮性肾炎发生率及死亡率低,系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)评分无明显差异12,1920口干及腮腺肿大的症状在 SS-no SLE患者中的发生频率较 SLE-sSS患者高17 。Xu等12 既往报道表明SLE-sSS患者中枢神经系统受累较少,但Nossent等19 发现却与之相反,可能与患者人口特征、样本数量、人组标准等有关,需要更多更大型研究以验证。1.3治疗关于SLE-sSS患者治
13、疗的报道较少,仍推荐以糖皮质激素作为首选治疗药物,辅以羟氯喹抗炎,而对于病情较为严重的患者则可选择大量激素联合环磷酰胺进行冲击治疗。Idborg发现SLE-sSS患者致病可能与干扰素(IFN)过度表达相关,其可能受益于 IFN 阻断疗法2 1Pasoto的一项涉及全球范围的综述表明,SLE-sSS患者诊断为SLE的年龄比SLE-no SS患者诊断时年龄大,且anti-Ro/SSA抗体的阳性率较高6 ,建议对SLE患者中年龄大于等于2 5岁且存在可疑SS症状的患者进行筛查。2系统性红斑狼疮与类风湿关节炎1960年,Toone等2 2 首次报道了15例同时患有SLE和RA的病例,19 7 1年Sc
14、hur等2 3 首次将这种同时具有SLE和RA临床特征的疾病称为“Rhupus”(类风湿关节炎/系统性红斑狼疮重叠)。Rhupus最为严格、最为有限但也最为完整的纳人标准是需要同时满足2 0 12 国际狼疮协作组(Systemic Lupus International Collaborating Clinics,SLICC)SLE分类标准和2 0 10 美国风湿病学会(AmericanCollegeof Rheumatology,A C R)/欧洲抗风湿病联盟(Euro-pean League against Rheumatism,EULAR)RA 分类标准,且还要具备关节侵蚀、典型SLE器
15、官受损等症状以及ANA阳性、RF或ACCP阳性、抗dsDNA抗体或抗Sm抗体阳性等实验室指标。SLE与RA的免疫病理机制不同,但SLE仍可以模拟RA24,并可能出现关节炎的症状2 5,故Rhupus 的纳人标准仍充满争议2 6 。根据文献报道,Rhupus在关节炎的发生率为0.0 1%0.2 0%2 7-2 8 ,而在SLE患者中发生率差异较大,从0.0 9%2 9 到9.7%30 1不等,可能与纳人标准及侵蚀性关节炎诊断方法的异质性相关。2.1血清学特征与单纯不伴有类风湿关节炎的系统性红斑狼疮(SLE-no RA)患者相比,Rhupus患者的抗核抗体(ANA)、抗dsD-NA抗体和抗Sm抗体
16、阳性率与其相近31-3,且抗磷脂抗体(APL)、抗核糖核蛋白抗体(RNPs)和其他ENA抗体谱的阳性率亦不具有统计学差异32-3。Rhupus 患者的 RF与抗环瓜氨酸肽抗体(ACCP)阳性率高于SLE-noRA患者3.4,而与单纯不伴有系统性红斑狼疮患者的类风湿关节炎(RA-no SLE)患者之间无统计学差异32 。有研究表明,RA-no SLE患者的抗角蛋白抗体(AKA)和抗核周因子J Diagn Ther Dermato-Venereol,Jun.2023.Vol.30,No.3268抗体(APF)高于Rhupus 患者32 。值得注意的是,研究发现,Rhupus患者出现的低补体血症频率
17、低于SLE-no RA患者,而出现CRP和ESR水平升高的频率远高于SLE-noRA患者332.2临床特征Rhupus患者在影像学中表现为侵蚀性关节炎,受影响最大的关节是手腕的桡腕关节和腕间关节30 ,以及手的近端指间关节或掌指关节30.3。与SLE-noRA 患者相比,Rhupus患者的手关节炎、多关节炎、对称性关节炎、关节肿胀、晨僵、关节畸形和类风湿结节的发生率较高3,而与RA-no SLE患者相比,出现晨僵、关节疼痛、压痛和对称性多关节炎的频率没有统计学差异32 。简言之,与SLE患者相比,Rhupus患者的SLE相关表现较轻、SLEDAI评分较低33,神经系统32-33、肾脏受累较少3
18、0,32 2.3治疗目前针对Rhupus患者的治疗策略主要是基于对现有病例报告、临床试验结果及回顾性队列研究结果的总结。其中糖皮质激素、羟氯喹及DMARDs类药物如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等被广泛用于预防Rhupus患者的关节损伤及骨破坏。Tani等30 发现Rhupus患者与SLE-no RA患者的激素使用量上无统计学差异,而有研究却认为二者使用糖皮质激素的最大剂量无差异,只是Rhupus患者使用的平均剂量较低33。免疫抑制剂有时用来控制脏器尤其是肾脏受累,但使用较少3。对于Rhupus 的生物制剂使用,目前研究主要集中在利妥昔单抗、TNF-受体阻滞剂及阿巴西普等过去主要治疗RA的制剂上,但利妥
19、昔单抗在 SLE中的疗效存在争议36-37 。laccarino 报道常规治疗无效的Rhupus患者中,2/3的病例在接受利妥昔单抗治疗后SLEDAI评分明显降低38 。可用于关节受累较多但甲氨蝶呤治疗无效的Rhupus患者39 ,但病例报道较少。由于TNF-受体阻滞剂存在使SLE发作从而加重病情的风险40 ,目前暂不推荐使用。但一项小型前瞻性临床试验研究表明TNF-受体阻滞剂可以减少糖皮质激素用量,可使关节、肾脏受累的患者获益41-42 。总体而言,Rhupus的预后优于SLE-noRA,但从长远而言还是取决于其内脏受累程度。研究表明Rhupus的病程与性激素水平明显相关,多数女性患者确诊时
20、处于围绝经期或绝经期43,但性激素在Rhupus 的疾病进展中如何发挥作用仍需进一步的研究,故对性激素水平剧烈变化的RA或SLE密切随访,进行特异性抗体水平检测同时结合影像学检查,及时识别并尽早开始适当的管理可以防止关节进一步损伤并改善疾病总体进程。此外,考虑到存在侵蚀性关节炎的SLE患者的CRP及ESR水平较明显非侵蚀性关节炎的SLE患者明显升高33,当关节肿痛的SLE患者出现CRP或ESR水平升高时需警惕Rhupus的可能。3系统性红斑狼疮与系统性硬化症系统性红斑狼疮重叠系统性硬化症(SLE-SSc)较为罕见,自9 0 年代至今仅有2 0 0 余例报道。有研究表明SSc相关重叠综合征以SL
21、E-SSc为主,但较少SLE-SSc与单纯不伴有系统性硬化症的系统性红斑狼疮(SLE-no SSc)队列进行比较研究,需较多较大的队列试验以探究更多相关性及差异性。Alharbi等45 的研究报道,SSc患者中SLE发生率为6.8%14.7%,以女性、局限性SSc为主且病程较长。3.1血清学特征与单纯不伴有系统性红斑狼疮的系统性硬化症(SSc-no SLE)患者相比,SLE-SSc患者更常出现抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗磷脂抗体、抗Ro-52及PM/Scl抗体阳性45-46 ,但较少出现抗Scl-70抗体升高47 。抗着丝粒抗体(ACA)可以出现于10.5%的SLE-SSc中,且均为局限性
22、SSc483.2临床特征SLE-SSc患者较SLE-noSSc患者更易出现雷诺现象以及缺血性骨坏死、肺纤维化、多发性浆膜炎与胰腺炎等症状,相较于SSc-no SLE则更容易出现面部红斑,更少发现钙质沉积与毛细血管扩张,而肾危象、间质性肺炎、指端溃疡、肺动脉高压等的发生率并无明显差别(4-49 。几项大型回顾性研究结果均显示SLE-SSc患者发生神经精神狼疮的几率非常低46.49 有研究表明患有狼疮肾炎和(或)检出抗Scl-70抗体阳性可以降低SLE-SSc患者罹患肺动脉高压的风险50 ,但仍需要更多研究来评估其可信度。出现严重肾衰的SLE-SSc患者中,需注意区分狼疮肾炎与系统性硬化症引起的肾
23、危象,IV型狼疮肾炎是SLE-SSc患者中最常见的症状46 。鉴别诊断SLE或SSc所致的肺损伤也非常重要。3.3治疗SLE-SSc患者首选糖皮质激素并辅以羟氯喹、免疫抑制剂49 。值得注意的是,与SSc-no SLE患者相比,SLE-SSc患者需要使用更高剂量(15mg/d)的糖皮质激素46 ,有报道提示可能诱发肾危象51。硬皮病样肾危象一般可选用ACE抑制剂。出现肺动脉高压的患者可使用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗50 ,若效果不佳时可加用利奥西呱52】,但暂未投人广泛使用。尽管SLE与SSc的特异性自身抗体可指导明确诊断,但目前在出现非SLE/SSc症状之前进行早期特异性抗体检测以诊断SLE
24、-SSc的报道较少,故应从临床症状人手,如SSc患者持续发热或尿蛋白增加时应排除本身肾脏病变影响,警惕合并SLE的情况。4系系统性红斑狼疮与多发性肌炎/皮肌炎SLE与肌炎的重叠综合征包括多发性肌炎和皮肌炎2692023年6 月第30 卷第3期皮肤性病诊疗学杂志(PM/D M),虽然肌痛可以影响近一半的SLE患者,但SLE-PM/DM却相对罕见。SLE-PM/DM发病人群大多为年轻女性53,患病率从4%16%不等,且主要为SLE-DM544.1血清学特征SLE-PM/DM患者的抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体阳性率以及CK升高水平、淋巴细胞减少率均高于 SLE-no PM/DM 患者5
25、O4.2临床特征SLE-PM/DM患者较SLE-noPM/DM患者更易出现脱发、面部红斑、光敏、关节炎、浆膜炎、认知障碍及肺动脉高压,脑卒中风险也升高,SLE样症状表现更明显55,但狼疮性肾炎的发病率并没有明显增加564.3治疗糖皮质激素通常被作为一线治疗,另外辅以环磷酰胺、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂,有研究指出利妥昔单抗可以增加缓解率56 。SLE-PM/DM患者的预后充满争议,虽然其对糖皮质激素反应较佳但肺部受累导致死亡率较高56 。SLE相关肌炎与SLE患者发生的肌痛较难区分,血清肌酸激酶可能提示SLE患者的潜在肌炎,而肌炎特异性抗体如抗PM-Scl抗体、抗RNP抗体亦不能忽视,必要时需行
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