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西黄丸_胶囊联合现代医学治疗消化系统肿瘤的研究进展.pdf
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1、广西医科大学学报JOURNAL OF GUANGXI MEDICAL UNIVERSITY2023Jul.40(7)西黄丸/胶囊联合现代医学治疗消化系统肿瘤的研究进展*梁亮,甘芷川,何妍婷,张顺荣,莫娟梅,凌雅莉(广西中医药大学附属国际壮医医院,南宁530201)摘要GLOBOCAN2020相关数据提示,结直肠癌占2020年全球新发恶性肿瘤的10%,胃癌占5.6%,肝癌占4.7%,消化系统恶性肿瘤严重威胁着人类的生命健康。中医对消化系统恶性肿瘤的认识和治疗已有数千年历史,认为瘀血、热毒、痰饮为肿瘤形成的重要因素,西黄丸/胶囊是中医清热活血解毒名方,目前常联合现代医学手段用于治疗消化系统恶性肿瘤
2、,临床和实验室研究多种证据表明西黄丸/胶囊与化疗、放疗、介入治疗等方法联用于治疗消化系统肿瘤有增效减毒等作用。本文叙述西黄丸/胶囊联合现代医学治疗消化系统恶性肿瘤的临床研究和相关实验室研究,为进一步进行西黄丸/胶囊联合现代医学治疗消化系统恶性肿瘤的研究提供参考。关键词西黄丸;西黄胶囊;消化系统恶性肿瘤;临床应用;作用机制中图分类号:R735文献标志码:A文章编号:1005-930X(2023)07-1237-07DOI:10.16190/ki.45-1211/r.2023.07.024Research progress of Xihuang pill/capsule combined with
3、 modern medicine in the treatmentof malignant tumors of digestive systemLiang Liang,Gan Zhichuan,He Yanting,Zhang Shunrong,Mo Juanmei,Ling Yali.(Guangxi InternationalZhuang Medicine HospitalAffiliated to Guangxi University of Chinese Medicine,Nanning 530201,China)AbstractThe relevant data of GLOBOCA
4、N2020 suggest that colorectal cancer,gastric cancer and liver canceraccount respectively for 10%,5.6%and 4.7%of newly diagnosed malignant tumors globally in 2020.TraditionalChinese medicine has cognized and treated digestive system tumor for thousands of years,and believes that bloodstasis,heat toxi
5、city,and phlegm are the important factors for tumor formation.Xihuang pill is a famous prescrip-tion of traditional Chinese medicine to clear heat and promote blood circulation and detoxification.Currently,it isoften combined with modern medical therapy to treat malignant tumors of digestive system.
6、Clinical and laborato-ry studies have shown that Xihuang pill/capsule combined with chemotherapy,radiotherapy,interventional thera-py and other methods can enhance the efficacy and reduce the toxicity in the treatment of digestive system tu-mors.This paper describes the clinical research and related
7、 laboratory research of Xihuang pill/capsule combinedwith modern medicine in the treatment of malignant tumors of digestive system,and provides reference for fur-ther research of Xihuang pill/capsule combined with modern medicine in the treatment of malignant tumors of di-gestive system.KeywordsXihu
8、ang pill;Xihuang capsule;malignant tumors of digestive system;clinical application;mecha-nism of action*基金项目:2021年广西高校中青年教师科研基础能力提升项目(No.2021KY0316)通信作者,E-mail:收稿日期:2023-04-25中医认为,恶性肿瘤多因气血不通,形成痰毒、瘀毒、热毒结聚成形1,故治疗多以清热解毒、活血化瘀方剂为主,抗肿瘤名方西黄丸首载于清代 外科治证全生集,其原书记载其功效:“治乳岩、横痃、瘰疬、痰核、流注、肺痈、小肠痈等”。组成以牛综述 1237广西医科大学
9、学报2023 Jul.40(7)黄、麝香、乳香、没药为主。现代沿用古方药物,以人工牛黄代替天然牛黄,乳香、没药二味药提取物作为原料进行制剂的制备,改成胶囊剂型,在保证有效成分基本不损失的前提下避免了药物挥发油的损失,提高了生物利用度,减轻了胃肠道不良反应。消化器官从原始消化管分化而来,多种组织结构均来自中胚层2,消化系统恶性肿瘤治疗方法相似,虽然有化疗、放疗、靶向治疗、介入治疗等多治疗手段,但仍具有不良反应、耐药性、适应证范围小等局限性,临床运用达不到良好的抗肿瘤效果。西黄丸主要的活性成分五环三萜类(如乳香酸类)、挥发油类、甾体类(如猪去氧胆酸)和胆红素等有抗肿瘤作用,临床上用于胃癌、肝癌、结
10、直肠癌等多种恶性肿瘤的治疗及辅助治疗,可以改善中晚期恶性肿瘤患者的临床症状,提高生活质量3。本文拟对西黄丸/胶囊联合现代医学治疗消化系统恶性肿瘤的临床应用和作用机制研究进行综述,为西黄丸/胶囊抗肿瘤临床应用及深层次机制探索提供参考。1西黄丸逆转化疗耐药的实验研究化疗是消化道肿瘤常用的治疗方法,化疗药耐药是肿瘤复发和转移的重要因素。葛倩等4进行西黄丸对结肠癌耐药细胞株的作用研究,培养HCT-8/V和HCT-116/L结肠癌细胞株,对奥沙利铂和长春新碱耐药,加入大鼠西黄丸含药血清,检测到西黄丸作用于结肠癌细胞后耐药逆转倍数下降,耐药基因PKC、Nrf2、MRP1、MRP2、GSTp1基因及蛋白,除
11、HCT8/V 细胞株中 MRP2 基因上调外,HCT-8/V 和HCT-116/L结肠癌细胞株的其他基因及蛋白表达均下调,为西黄丸逆转化疗耐药性提供了实验室研究证据。乳香是西黄丸的主要成分之一,研究表明其富含的乳香酸通过p53介导的途径诱导顺铂耐药胃癌细胞凋亡5。2西黄丸/胶囊联合化疗的临床研究2.1对疗效的影响多个临床研究认为,西黄丸联合化疗治疗消化系统恶性肿瘤有提高疗效的作用,见表1。Mo等12进行网状Meta分析,认为与单用奥沙利铂相比,联用西黄丸的治疗实体瘤疗效评价有效率更高,与上述研究结论相似。综上,西黄丸联合化疗治疗消化系统恶性肿瘤,对提高近期疗效有正向积极作用,其逆转化疗耐药的机
12、制也得到实验室研究的支持,且可望给患者带来远期获益。研究对象结肠癌术后肝转移期结直肠癌晚期结直肠癌中晚期胰腺癌晚期不可手术胃癌晚期胃癌试验组西黄丸+Xelox西黄丸+FOLFOX6西黄丸+FOLFOX或FOLFIRI西黄丸+吉西他滨西黄丸+SOX西黄丸+替吉奥为主的化疗对照组XeloxFOLFOX6FOLFOX或FOLFIRI吉西他滨SOX方案姑息化疗替吉奥为主的化疗观察指标近期有效率 实 体 瘤疗 效 评 价标准评价总有效率RECIST标准评价临床缓解率 实 体 瘤疗 效 评 价标准评价总有效率RECIST标准评价近期疗效RECIST标准评价总有效率观察时长24 周期化疗2周期化疗4 周期化
13、疗2周期化疗4 周期化疗后评价近期疗效,24个月后评价生存率2周期化疗结论试验组近期有效率较对照组高西黄胶囊组总有效率较单用化疗组高西黄丸联合化疗与单独化疗相比治疗效果显著增强西黄丸+化疗组疗效优于化疗组试验组总有效率明显高于对照组,远期疗效明显优于对照组试验组总有效率明显高于对照组作者及文献张晓玲等6李海婷7Yu等8张莹等9朱小鹏等10江瑾11表1西黄丸联合化疗治疗消化系统恶性肿瘤疗效的几个临床研究 12382.2对化疗不良反应的影响张晓玲等6对西黄丸联合Xelox化疗的结肠癌术后肝转移患者进行临床观察,数据提示试验组白细胞降低、血小板降低发生例数减少,恶心呕吐、口腔黏膜炎、乏力例数减少。李
14、海婷7的研究结果表明,观察组白细胞减少发生率显著低于对照组,与张晓玲等6的研究结论相似。综上,西黄丸联合化疗治疗消化系统恶性肿瘤可降低白细胞减少的风险。2.3对体能评分的影响李海婷7的研究认为,化疗联用西黄丸组对结直肠癌患者KPS评分改善优于单用化疗组。Yu等8的研究认为,西黄丸联合化疗的试验组治疗后QOL评分显著低于治疗前,而对照组未发现显著变化。Mo等12的网状Meta分析发现,与单用奥沙利铂相比,联用西黄丸治疗的患者体能评分更优。张莹等9的研究结果表明,两组治疗后临床症状积分比较(项目含食欲减退、腹痛、乏力、失眠),西黄丸+化疗组均优于化疗组。综上,联用西黄丸对于改善化疗患者体能有正向积
15、极作用。2.4对免疫指标的影响机体通过CD4+和CD8+T细胞亚群抑制肿瘤的发生13,而提高T淋巴细胞数量、恢复其功能是抗肿瘤治疗的难点14。朱小鹏等10观察西黄胶囊联合含铂化疗方案治疗晚期胃癌,研究组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显升高。杨强等15观察单纯Sox方案与联用西黄胶囊治疗晚期胃癌对患者T细胞亚群的影响,治疗后4周,试验组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著高于治疗前1周,结论与朱小鹏的研究结果一致。张晓玲等6的研究认为化疗联用西黄胶囊与单用化疗对比,抑制了IL-17、IL-6等细胞因子,而以上细胞因子被认为会促进机体炎症疾病、肿瘤生成。2.5对凝血功能的
16、影响肿瘤患者常处于高凝状态,血栓风险更高,而化疗诱导的细胞凋亡可能进一步促进血栓形成16。Mo等12进行西黄丸联合化疗对晚期结直肠癌的研究,结果表明在晚期化疗的结直肠癌患者中,联用西黄丸的患者高凝状态有所改善。3西黄丸/胶囊联合放疗的临床观察张宁等17对西黄胶囊联合放化疗治疗中晚期食管癌进行临床观察,发现与单纯放化疗组对比,联合治疗组患者KPS评分明显更高,吞咽困难症状较轻,放射性食管炎的发生率较低,发生时间较迟。研究者认为联合西黄胶囊可缓解患者吞咽困难症状,降低急性放射性食管炎的发生率,延缓发生时间。薛小超18进行的一项回顾性研究、王霞等19的一项前瞻性研究结论与上文一致。舒阳春等20对西黄
17、丸联合新辅助放化疗治疗局部晚期直肠癌进行临床观察,按是否加用西黄丸分为治疗组和对照组,其研究数据提示治疗组病理完全缓解率、肿瘤降期率较对照组有下降趋势,但差异无统计学意义,不良反应的发生率相近。而张建国等21开展的西黄胶囊对放射性直肠损伤的作用研究认为,在对宫颈癌患者开展同步放化疗的同时联用西黄胶囊至放疗结束后6个月,可明显降低放射性肠炎的等级和发生率。有研究认为,西黄丸降低放射治疗引起的黏膜损伤,其机制可能与西黄丸促进转化生长因子1的表达有关,该因子对促进伤口愈合发挥重要作用22。4西黄丸/胶囊联合HIFU治疗的研究居伟等23采用分阶段中药内服外治法联合高强度聚焦超声(HIFU)治疗原发性肝
18、癌,结果表明试验组患者总有效率优于对照组,试验组治疗后ALT、AST、CD4+、TBil 较对照组显著改善,患者恶心呕吐、消化系统不良反映和血液学毒性发生率均低于对照组。5西黄丸/胶囊联合TACE治疗的研究吴晓泉等24观察西黄胶囊联合肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE)对晚期肝癌预后的影响,结果表明西黄栓塞组患者肿瘤缓解有效率、1年生存率显著高于化疗栓塞组。刘利娜等25观察西黄胶囊对TACE治疗后患者肝功能和免疫功能的影响,观察组治疗后ALT、AST、TBil与对照组相比,改善效果更好;治疗后T细胞亚群(CD4+、CD4+/CD8+)和自然杀伤细胞较对照组改善效果更好。以上研究表明,西黄胶囊联合T
19、ACE治疗肝癌,在提高临床疗效、改善患者肝功能受损状态,调节患者免疫力等方面有正向作用。梁亮,等.西黄丸/胶囊联合现代医学治疗消化系统肿瘤的研究进展 1239广西医科大学学报2023 Jul.40(7)6西黄丸/胶囊抗血管靶向治疗的研究金 沈 锐 等26进 行 的 西 黄 丸 对 肝 癌 细 胞SMMC7721基质金属蛋白酶2、9的影响研究,发现西黄丸浸提液可显著地降低肝癌细胞分泌的VEG-FR水平。VEGF通路除了调控传统的血管生成以外,还参与了肿瘤血管生成拟态VM的调节27-28。郭秋钧等29对西黄丸通过调控HIF-1对胃癌MGC-803细胞荷瘤裸鼠血管生成拟态的影响进行研究,认为西黄丸可
20、抑制胃癌细胞血管生成拟态形成。王一尧等30研究西黄丸对肿瘤微环境的作用,认为西黄丸可抑制荷瘤小鼠VEGF、MMP-9的含量,阻碍血管生成。7西黄丸/胶囊抗 PD1/PDL-1 治疗的研究靶向PD-1及其配体的抗体疗法已被证明在多种肿瘤治疗中有着显著的疗效,开辟了肿瘤治疗的新局面31。随着PD-1阻断剂派姆单抗被证明能在期黑色素瘤患者治疗中发挥抗肿瘤作用32,PD1/PD-L1 单抗逐步被运用在消化系统恶性肿瘤中。Wu等33的研究认为,经西黄丸的关键活性成分槲皮素作用后,HCC细胞中PD-L1的表达明显降低,研究认为槲皮素可能会降低PD-L1的表达,诱导HCC组织中TAMs向M1表型极化,提高巨
21、噬细胞的吞噬作用,抑制肿瘤生长。黄凤爱等34在总结肿瘤免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂的中药活性成分研究进展中认为萜烯(西黄丸活性成分之一)可抑制PD-1/PD-L1表达。8小结全球癌症数据显示,2018年全球约有480万消化系统恶性肿瘤新发病例和340万例与消化系统恶性肿瘤相关死亡,消化系统恶性肿瘤占全球癌症发病率的26%,占所有癌症相关死亡的35%35,其对人类健康的影响不容小觑。目前放疗、化疗、靶向、免疫及手术治疗手段仍占据着临床上治疗消化系统恶性肿瘤的制高点,虽能取得一定的临床效果,但同时产生相应不良反应、耐药性及机体损伤,导致长期生存率得不到质的提高,故在临床上探索能够弥补现阶段
22、局限性的综合治疗手段迫在眉睫。基于真实世界临床数据,对于临床上已失去有效治疗的肿瘤中晚期患者,结合中医药综合治疗的方法目前被视为一个较大的突破口。中医认为虚邪交争是肿瘤发生的基本病机,人正气亏虚,并且易感外邪,人体脏腑功能失调,夹杂郁、瘀、痰、热、湿等,内因与外因,相互纠结,形成癌毒,癌毒形成后与痰瘀搏结,形成肿块再最终恶化成肿瘤36。在中医药理论的指导下认为“热毒”是消化系统肿瘤发生的重要致病原因之一,目前许多中医在消化系统肿瘤的治疗中对于清热解毒法都比较重视37。西黄丸作为经典的中医药传统清热剂,现代临床应用研究表明,西黄丸/胶囊可用于治疗肝癌、结直肠癌、胃癌等消化系统恶性肿瘤,在临床上多
23、与化疗药、靶向药、放疗、手术等治疗手段联合使用,既可以增强临床疗效、降低肿瘤标志物,又可以降低不良反应,提高患者生活质量。西黄丸/胶囊抗肿瘤的药理学基础,可能与其活性成分乳香酸类、挥发油类、猪去氧胆酸及胆红素等有关38-39,其机制可能与西黄丸/胶囊诱导肿瘤细胞凋亡、调节氨基酸代谢、逆转化疗耐药性、干扰肿瘤细胞周期、抗肿瘤转移侵袭、调节机体免疫、改善肿瘤微环境、调控信号通路的作用有关40。综上所述,西黄丸/胶囊不仅能逆转化疗药物耐药性、减轻化疗药物不良反应,且还能与放疗、靶向、介入联用时起到增效减毒作用,提高患者免疫力,改善患者临床症状,提高生活质量、延长生存期,故与现代医学联合运用,在治疗肿
24、瘤方面有广阔的研究和应用前景。但目前的研究不仅样本量较少,缺少循证医学研究支撑,其作用机制的研究还不够深入,特别是其协同治疗的疗效、作用机制有待进一步开展基于循证规范的临床研究,进一步客观评价其抗肿瘤效果。参考文献:1 梁明坤,钟静,陈秋霞,等.从壮医“毒病”认识癌症J.空军军医大学学报,2021,12(2):22.LIANG M K,ZHONG J,CHEN Q X,et al.Understandingcancers based on“toxic diseases”of Zhuang medicineJ.Journal of air force medical university,202
25、1,12(2):22.2 李继承,曾园山.组织与胚胎学 M.北京:人民卫生出 1240版社,2018.LI J C,ZENG Y S.Tissue and embryologyM.Beijing:Peoples medical publishing house,2018.3 游旭军,周青,傅伟,等.西黄丸辅助治疗恶性肿瘤随机对照试验的Meta分析J.中医肿瘤学杂志,2021,3(1):90-96,66.YOU X J,ZHOU Q,FU W,et al.Meta-analysis of ran-domized clinical trials of Xihuang Pills as adjuva
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