乳腺癌组织病理诊断的几个热点问题.pdf
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1、乳腺癌是临床特征、组织形态学及基因改变上均具有异质性的一组肿瘤,其准确的组织病理诊断对患者的治疗方案选择和预后判断至关重要。随着乳腺癌诊疗技术的不断进步及患者发病率的逐年增加,组织病理诊断的精准化更应贴近临床,更有利于判断乳腺癌患者的预后及疗效。本文就临床和病理医师关注的几个热点问题,包括乳腺癌组织学分类与分子分型的相关性、间质病变的病理诊断、小叶浸润癌和导管原位癌(,)诊断的进展等进行系统性阐述,以期提高病理医师对乳腺癌临床生物学行为和治疗相关性的认识,为临床提供更准确的病理诊断。乳腺癌组织病理的分类更贴近临床乳腺癌在临床表现、病理形态、分子生物学特征及对治疗的反应方面均表现出明显的异质性。
2、基于对乳腺癌病理形态学、分子通路及新的相关靶点的发现,相应的病理分型、临床治疗均取得较大进展 ,从而加深了对不同乳腺癌生物学行为及发病机制的认识。第三版、第四版和第五版 乳腺肿瘤分类分别于 、和 年发布。相比前两版,第五版更注重组织形态、组织学分型与分子分型及预后的相关性。第五版 乳腺肿瘤分类定义了混合性化生癌的概念,即存在两种及以上化生性成分,或者是化生性癌与非化生性癌混合时,均需详细报告出每种成分的百分比,无论化生性成分的比例是否大于 ,混合性化生性癌诊断依然成立。缺乏外周肌上皮细胞的实性乳头状癌和包裹性乳头状癌目前被视为原位癌,但生物学行为上可能等同于具有低转移潜能的惰性浸润性癌 。具有
3、相似组织形态学和临床分期的肿瘤在临床生物学行为和治疗反应上存在差异,因此只依据临床和病理形态学因素已不能充分反映乳腺癌的生物学行为。分子病理检测越来越多地被应用于乳腺癌的临床评估,基因()、基因()、基因和免疫治疗相关标志物等检测的应用,为乳腺癌的诊断、分子分型和靶向治疗提供了明确的依据。因此,第五版 乳腺肿瘤分类从病理诊断 分子分型 预后及疗效预测方面做出了更新,但仍有一些问题尚未解决,比如具有形态学特征重叠的肿瘤如何分类,浸润性小叶癌伴有黏液分泌是否应归入黏液癌中;是否存在特殊的基因变异位点可对特殊类型乳腺癌进行归类分型,均需更深入的临床研究。乳腺间质病变的病理诊断乳腺间质病变相对罕见,在
4、临床、组织学和分子特征方面表现各异,诊断具有挑战性。乳腺间质病变包括从反应性增生、良性肿瘤到恶性肉瘤的异质性谱系,可能起源于乳腺特异性间质(乳腺叶状肿瘤,具有肌上皮分化的化生性癌等),也可以起源于乳腺实质或其相关皮肤、皮下组织或深层软组织。后者往往并不是乳腺所特有,且与其它常见的乳腺病变有形态学重叠,因而往往具有诊断陷阱。乳腺间质病变最常见的包括纤维母细胞 肌纤维母细胞、血管等分化的增生 肿瘤,也包括一些罕见的如周围神经系统肿瘤等。乳腺假血管瘤样间质增生(,)是一种较为常见的良性肌纤维母细胞增殖性疾病,可形成肿块或结节,类似肿瘤性增生。病变常围绕乳腺小叶,小叶间可见广泛纤维组织瘢痕样增生,也可
5、侵入小叶内,但小叶结构一般存在,其内有不规则的网状裂隙似毛细血管,间隙腔内缺乏红细胞,被覆内皮样梭形细胞,梭形细胞通常无明显异型性,在局部区域可以显著增生,称为细胞性或束状 。通常不同程度表达 、和 ,常表达 ,而 和 呈阴性 。肌纤维母细胞间质增生是最近才被报道的一种良性肌纤维母细胞的增生,似乎与 存在部分病理形态的重叠,主要由致密增殖的梭形细胞组成,细胞核均匀细长,染色质细腻,无核仁,无细胞异型性,偶可形成弥漫梭形细胞区域,无上皮成分;但肌纤维母细胞通常累及并扩张至小叶内间质,并在腺泡周围聚集,不存在 特征性的假血管生长模式。结节性筋膜炎是发生在乳腺的良性纤维母细胞 肌纤维细胞肿瘤,最常见
6、于年轻 中年患者的乳腺外象限皮下组织 。生长快,病程短,病变最大径常 。部分边界呈浸润性生长,病变有自限性。梭形的纤维母细胞呈不规则束临床与实验病理学杂志 ;()状或交织状排列,或呈羽毛状外观。梭形细胞具有轻度嗜酸性胞质,细胞核染色质均匀,无异型性,核仁小。间质胶原化或黏液样,局部可有微囊性间隙及红细胞外渗,毛细血管增生和炎细胞浸润,主要为淋巴细胞、单核细胞。免疫组化标记 阳性,角蛋白和 阴性有助于排除化生性癌 。荧光原位杂交或其他分子技术检测 重排具有特异性诊断意义,最常见的是 的融合。肌纤维母细胞瘤是一种由肌纤维母细胞样细胞增生组成的良性肿瘤,最初在乳腺报道,因而当发生在其他部位时,称为“
7、乳腺型”肌纤维母细胞瘤。通常表现为浅表的、局限的、无痛的肿块,因此可能被误认为纤维腺瘤。组织学上肌纤维母细胞瘤通常边界清楚,由均匀一致的形态温和梭形细胞排列呈束状或条索状,由玻璃样变、黏液样或胶原化的间质分隔,可见脂肪细胞和肥大细胞,形态类似于孤立性纤维性肿瘤和梭形细胞脂肪瘤,提示这些肿瘤间可能存在同源性。肌纤维母细胞瘤通常 弥漫性阳性,呈散在阳性,约 病例 阴性,这与 基因缺失有关 。梭形细胞脂肪瘤和富于细胞性血管纤维瘤也具有相似的特征,在组织学、免疫组化上与肌纤维母细胞瘤重叠,被称为“肿瘤家族”病变。乳腺良性血管肿瘤多见,主要与血管肉瘤鉴别,血管瘤一般界限较清楚,缺乏相互吻合的血管腔、内皮
8、细胞增生和非典型性;而血管肉瘤具有高度侵袭性,临床上根据病因可分为原发性乳腺血管肉瘤(,)和继发性乳腺血管肉瘤(,)。免疫组化对血管肉瘤的诊断和鉴别诊断具有重要意义,第因子相关抗原()在血管肉瘤中阳性率为 ,、的敏感性和特异性均高于 及 。研究表明,原发性乳腺血管肉瘤最常出现 活化突变和 错义突变,病例出现 突变或重排,显示 和 突变,与 信号通路有关 ;而继发性乳腺血管肉瘤最常出现 错义突变 。值得注意的是,扩增是放疗相关血管肉瘤(,)的特征 。乳腺周围神经肿瘤比较罕见。其中乳腺神经鞘瘤大多数为散发性,多发性情况需排除神经纤维瘤病等综合征的可能。约 的神经鞘瘤存在 基因的失活突变,且大多伴随
9、 野生型等位基因的丢失。上皮样亚型的神经鞘瘤可能表现为 ()核表达的缺失。颗粒细胞瘤多为良性,细胞大而温和,具有颗粒状胞质,病变边界常欠清。当肿瘤体积大、瘤细胞丰富、核呈多形性、核仁明显、核分裂增多、存在坏死及局部复发时提示恶变,需与恶性颗粒细胞瘤或其它恶性肿瘤相鉴别。颗粒细胞瘤大多预后良好,以局部扩大切除为主要治疗方式。虽然随着免疫组化和分子病理技术的不断发展,加深了乳腺病理医师对间质病变的认识和理解,但形态学特征及临床因素仍然是诊断的关键。乳腺间质病变由于存在梭形细胞的增生,浸润性模式和免疫组化表达的不特异性,与化生性癌或叶状肿瘤的组织特征存在重叠。因此,通过活检取样的梭形细胞肿瘤,即使瘤
10、细胞具有多形性,也不要轻易诊断为原发性肉瘤,因为我们有可能并没有观察到肿瘤的全貌。在切除标本中,全面取材对于排除叶状肿瘤或化生性癌等病变至关重要。乳腺浸润性小叶癌病理诊断进展乳腺浸润性小叶癌(,)是浸润性乳腺癌中的第二常见类型,占乳腺癌的 ,具有特征性的组织学改变和基因变异,但是临床目前还没有针对浸润性小叶癌的临床试验和治疗策略。浸润性小叶癌组织学表现为失黏附的肿瘤细胞散在或单排、线性排列,具有特征性。通常认为和低级别 阳性乳腺癌信号通路途径相关,可通过去分化至更高级别,发生致癌基因(如 和 )的改变。小叶原位癌中的多形性和旺炽型常伴(微)浸润,此时应仔细评估导管周围炎症及间质反应,由于 常阴
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