牛乳过敏与肠道微生物相关性研究进展.pdf
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1、专题论述 Journal of Dairy Science and Technology 2023,Vol.46 No.2 50 牛乳过敏与肠道微生物相关性研究进展曲也直,苏米亚,陈文亮,贾宏信,刘海安(乳业生物技术国家重点实验室,上海乳业生物工程技术研究中心,光明乳业股份有限公司乳业研究院,上海 200436)摘 要:近几十年来,由于生活环境和方式的改变,牛乳过敏(cows milk allergy,CMA)发病率急剧上升,尤其是婴幼儿的发病率,成为世界瞩目的重大公共卫生问题。有研究表明,生命早期肠道微生物群与宿主免疫系统间相互作用,能够影响食物过敏的发展进程,且早期肠道微生态的失调将会导致
2、宿主在日后发生免疫介导疾病的概率增加。因此,生命早期肠道内有益微生物群的定植很有可能成为预防和治疗CMA的关键靶点。本文在阐述CMA的发病机制和流行病学研究现状的基础上,重点讨论肠道微生物群与CMA的关系和微生物在防治CMA中的积极作用,旨在为精准预防CMA、改善CMA危害提供潜在策略。关键词:牛乳过敏;过敏原蛋白;过敏机制;肠道微生物群;防治方法Research Progress in the Correlation between Milk Allergy and Gut MicrobiotaQU Yezhi,SU Miya,CHEN Wenliang,JIA Hongxin,LIU Ha
3、ian(Shanghai Engineering Research Center of Dairy Biotechnology,State Key Laboratory of Dairy Biotechnology,Dairy Research Institute,Bright Dairy and Food Co.Ltd.,Shanghai 200436,China)Abstract:In recent decades,due to the change of peoples living environment and lifestyle,the incidence rate of cows
4、 milk allergy(CMA)has risen sharply,especially in infants and young children,which has become a major public health problem worldwide.Some studies have shown that the interaction between the intestinal microbiota and the host immune system in early life can affect the development of food allergy,and
5、 the imbalance of intestinal microecology in early life will lead to anincreaseintheprobabilityofimmune-mediateddiseasesinlaterlife.Therefore,thecolonizationofbeneficialmicrobiotain the gut at the early stage of life is likely to become a key target for the prevention and treatment of CMA.Beginning
6、with an overview of the current status of research on the pathogenesis and epidemiology of milk allergy,this paper focuses on the relationshipbetweentheintestinalmicrofloraandCMAandonthepositiverolemicroorganismsplayinthepreventionandtreatment of CMA,aiming to provide potential strategies for precis
7、ion prevention and improvement of CMA.Keywords:cowsmilkallergy;allergenicprotein;allergicmechanism;intestinalmicroflora;preventionmethodsDOI:10.7506/rykxyjs1671-5187-20230117-002中图分类号:TS252.1 文献标志码:A 文章编号:1671-5187(2023)02-0050-09引文格式:曲也直,苏米亚,陈文亮,等.牛乳过敏与肠道微生物相关性研究进展J.乳业科学与技术,2023,46(2):50-58.DOI:10.
8、7506/rykxyjs1671-5187-20230117-002.http:/QU Yezhi,SU Miya,CHEN Wenliang,et al.Research progress in the correlation between milk allergy and gut microbiotaJ.Journal of Dairy Science and Technology,2023,46(2):50-58.(in Chinese with English abstract)DOI:10.7506/rykxyjs1671-5187-20230117-002.http:/收稿日期:
9、2023-01-17基金项目:上海市国资委能力提升项目(2022013)第一作者简介:曲也直(1997)(ORCID:0000-0002-3903-6313),女,硕士,研究方向为乳品营养与科学。E-mail:食物过敏是机体针对特定食物过敏原产生的不良免疫反应,发作时临床症状可涉及全身多处脏器,严重者可引发休克或危及生命1。过去的20 年间,由于食物多样化和居住环境变迁,食物过敏的自然史发生了巨大变化,如患病率的上升、临床表现的严重程度、持续复发的高风险性等,这直接加剧了医疗资源的负担以及医疗成本的大幅度增加,成为全球高度重视的公共卫生安全问题2-5。牛乳过敏(cowmilk allergy,
10、CMA)是婴幼儿51 2023,Vol.46 No.2 乳业科学与技术 专题论述时期最常见的食物过敏。据统计,全球CMA患病率为2%7%6。目前,除了饮食回避法外,并没有有效的CMA治疗方法。而饮食回避法往往操作困难且易造成营养素缺失等问题,因此探究更加安全且精准、有效的防治方法对CMA具有重要意义,同时也给开发针对CMA的婴幼儿食品和特殊医学用途配方食品提供了挑战与机遇。随着人类和微生物群的共同进化,共生微生物不可避免地会对人类健康产生相当大的影响。由于其高水平的微生物丰富度,肠道整体呈现了一个高度耐受的稳态环境,其中免疫细胞对食物过敏原有良好的反应。越来越多的证据表明,人类肠道微生物群可以
11、通过促进局部稳态相互作用和调节周围黏膜对食物过敏原的免疫反应,在肠道黏膜免疫中发挥重要作用7。肠道微生物的定植从婴儿出生开始,与宿主的生长发育平行进化,然而,个体差异会导致肠道内共生微生物群的类型和数量有所不同,并可能受到外部因素的影响8。例如,饮食模式、抗生素使用、分娩方式、母乳喂养等因素均可以改变肠道微生物群的定植及组成,这些变化有可能会引起免疫失调,影响宿主免疫系统对过敏原的正常反应,从而影响食物过敏的进程。曾有研究用健康或CMA婴儿的粪便移植无菌小鼠,发现这些被健康婴儿的微生物群定植的小鼠对-乳球蛋白(牛乳中的主要过敏原)的过敏反应具有抑制作用9。由此可见,肠道微生物群与CMA间存在很
12、强的相关性,但其确切的调控机制尚不清楚。本文主要就CMA的免疫机制、肠道微生物群与CMA的相关性等作出阐述,进一步归纳益生菌、益生元等物质对调节肠道微生态平衡、缓解CMA的作用,旨在从肠道微生物角度调节免疫失调引起的CMA,以期为精准预防和有效治疗CMA提供新的思路。1 CMA流行病学流行病学研究是目前可以详细观察到CMA在全球及各个地区发病率的最佳方法,可以长期监测CMA在自然史中流行率的变化情况,同时对研究其他食物过敏具有一定参考价值。在过去的3040 年里,有大量针对不同人群的CMA患病率、自然史、人口统计学模式等研究,从结论中可以发现,CMA在人群年龄、初发时间和地理区域上有显著差异1
13、0。相较于成人,CMA多发于婴幼儿及学龄前儿童,且不同地区的儿童发病率存在一定差异。据统计,在中国,有2.69%的儿童患有CMA11。在北美和欧洲等发达国家,儿童患病率最高可达3%12-14。不同国家、地域的发病率差异通常情况下是由地区性饮食结构特点所决定。最近一项横断面调查显示,在美国,1.9%的成年人出现CMA的症状,其中77.3%的过敏者表示过敏是从婴幼儿时期就持续存在15。这说明,婴幼儿期发生的CMA是机体“过敏性行军”的第1阶段,它有可能会潜伏至患者成年或晚年阶段并表征为其他过敏性疾病,例如出现哮喘、特应性湿疹、荨麻疹和鼻结膜炎等症状16-18。大多数患儿随着年龄增长,机体的胃肠功能
14、和免疫系统逐渐发育成熟,因此婴儿期的CMA通常在儿童或青少年时期有所缓解;但儿童期发生的CMA在后续过程中缓解较慢,持续到青春期甚至成年的比率较高19-20。尽管CMA的自然史发展通常有积极的好转迹象,但其长期的影响力依旧值得关注。近年来,CMA流行率迅速增加引起了广泛关注,相较于遗传因素,环境和生活方式的改变是导致这种变化的关键性因素。从农村环境移居城市、不健康的饮食模式、频繁接触宠物等均会导致生命早期肠道微生物群多样性降低,影响机体免疫系统的发育,诱发机体过敏反应。抗生素的使用也是CMA发病率上升的主要诱因之一。抗生素在消灭体内致病微生物的同时,也会消除部分肠道微生物,降低肠道微生物群的丰
15、度和多样性,引发微生态失衡并影响微生物发挥其生理功能。此外,分娩方式、母亲怀孕期间饮食习惯、母亲肠道微生态失调等同样会导致新生儿肠道微生物群组成的变化,增加其患过敏性疾病的风险21。肠道微生物群的种种变化会使机体内维持体内平衡的信号缺失,Th1/Th2平衡遭到破坏,且向Th2反应倾斜,从而诱发过敏反应22。因此,生命早期的肠道微生物定植过程是调节免疫系统、维持免疫稳态的关键时期,了解肠道微生物的定植过程和功能有助于进一步了解CMA的反应机制以及设计基于微生物的防治方法。2 CMA作用机制CMA是指机体在接触或摄入牛乳及牛乳制品后产生的一种复杂的不良免疫介导反应。通常情况下,牛乳中所有的蛋白质都
16、是潜在的过敏原,其中引起人体过敏反应的主要是-乳白蛋白、-乳球蛋白和酪蛋白。基于免疫介导的机制不同,CMA反应类型主要分为免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)介导、非IgE介导和混合型(IgE与非IgE结合),不同的免疫机制导致CMA患者广泛的临床表征23-28。由IgE介导的CMA是一种型超敏反应,通常在摄入后几分钟至12 h表征,故也被称为速发性过敏29。在所有CMA患者中,约有60%是由IgE介导的30。当牛乳蛋白首次进入患者体内时,免疫系统不对其产生特异性免疫反应的过程被称为免疫耐受,过敏原蛋白通过肠道黏膜系统引起的免疫耐受即为口服耐受。在此过程中,发挥主要作用的是
17、树突状细胞(dendritic cell,DC)。专题论述 Journal of Dairy Science and Technology 2023,Vol.46 No.2 52 经过DC的内化加工后,具有迁移能力的DC会携带过敏原迁移至富含T细胞的肠系膜淋巴结中,同时将其呈递给初始T细胞分化和增殖为调节性T细胞(regulation T cells,Treg),这时巨噬细胞分泌的白细胞介素(iterleukin,IL)-10刺激Treg大量增殖,使其发挥免疫抑制功能,产生耐受;此外,DC通过分泌IL-5和IL-6,促进B细胞分化为产生IgA的浆细胞,从而维持并促进免疫耐受31。当口服耐受失调
18、时,机体开始出现过敏反应,这时机体针对CMA原所产生的特异性IgE抗体会与嗜碱性粒细胞和肥大细胞上的高亲和力受体(FcRI)结合,随后受体交联并激活肥大细胞发生脱颗粒,释放包括组胺、白三烯在内的强力炎症介质(图1)。这些介质会引起血管舒张,导致机体的皮肤系统、呼吸系统、胃肠道系统等出现急性过敏症状,其中皮肤症状包括荨麻疹、血管性水肿、喉咙紧绷;呼吸系统症状包括呼吸窘迫、咳嗽和气喘;胃肠道症状包括腹痛、腹泻和恶心呕吐;心血管症状包括头晕、神智不清和低血压等。严重情况下,可能危及生命32。IgE介导的过敏反应,其诊断主要是基于结合过往病史和CMA反应的特异性,利用皮肤点刺试验在肥大细胞或是血清中检
19、测特异性IgE抗体的存在及数量。?IgE?Th1?-?-DCsDCsTh0TregIgE?Th2B?lgE?IgA?FcRIFcRI?图 1 CMA机制图Fig.1 Mechanism of CMA非IgE介导的CMA主要是细胞毒性超敏反应和迟发性超敏反应,通常在机体摄入过敏原的几小时后甚至几天内延迟发作30。据估计,约0.5%的婴儿患有这种形式的CMA33。一项针对德国不同年龄组的研究结果显示,非IgE介导的CMA发生率会随着年龄的增长而增长34,这说明从发病率上看,非IgE介导的CMA在成年人中具有更高的发生率。相较于速发性CMA,迟发性过敏的临床症状主要反映在胃肠道系统,其中包括小肠结肠
20、炎、直肠结肠炎、肠易激综合征、嗜酸性食管炎和便秘等,偶有皮肤症状出现,主要表现为瘙痒、特应性皮炎及原发性湿疹复发35。目前,针对非IgE介导CMA的确切发病机制仍存在争议,理论上非IgE介导的CMA是由几种免疫机制共同介导36。过敏症状的出现是由特异性T细胞反应造成,抗体介导的机制可能涉及型或型超敏反应机制,如抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用或补体依赖的细胞毒性作用37。虽然测量特异性T细胞反应的特应性贴片测试可能有助于评估特异性T细胞反应,但针对特异性IgG和IgA的测量对诊断非IgE相关的CMA38均无效。生命早期,CMA反应的发生一般可分为以下2 种情况:1)过敏在妊娠早期发生:孕妇摄入
21、消化的少量牛乳过敏原通过胎盘传送给胎儿,这种情况可以在脐带血中检测到IgE抗体的存在39-40;2)新生儿出生后摄入牛乳及制品后发生过敏反应:大多数CMA婴儿通常是在停止母乳喂养后或是在饮食中引入牛乳配方乳粉后的几天或几周内出现红疹或荨麻疹等症状41-42。除经口摄入外,CMA也可以通过皮肤接触或吸入的方式致敏,相对应出现特应性皮炎或是哮喘等症状33。CMA是一个极复杂的多机制免疫反应,当机体出现像乳糖不耐受等表征与过敏极为相似的病症时,快速、准确地判断过敏反应的性质以及与摄入物的因果关系变得更加困难,这也是精准防治CMA的重要难题之一。3 肠道微生物群与CMA相关性3.1 早期肠道微生物定植
22、过程人类肠道中含有丰富的微生物群,统称为肠道微生物群,其中包括细菌、古生菌、真核生物和相关病毒。人类肠道微生物群主要由4 个门构成,分别是拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和变形菌门,其中拟杆菌门和厚壁菌门占微生物群总数的90%以上43。新生儿出生时,肠道主要被来自母亲的皮肤、粪便、阴道和母乳的共生微生物群所定植,主要是变形菌门和放线菌门;出生3 个月时,新生儿肠道定植的主要菌属来自母亲阴道和母乳中的双歧杆菌和乳杆菌,其中双歧杆菌的丰度最高44。随后,婴儿期肠道菌群组成呈动态变化,微生物多样性逐渐增加,在23 岁时基本成熟稳定。这时的肠道微生物群逐渐形成一个以厚壁菌门和拟杆菌门为主的组合,且具有不同
23、的功能;成年后,人体主要的肠道细菌为厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门;随着年龄的增长,厚壁菌门和双歧杆菌的丰度减少,而拟杆菌和变形杆菌的丰度增加,肠道屏障能力也逐步减弱45。健康人群的肠道微生物群按一定比例组成,细菌间相互限制、相互依赖,维持一定数量和比例的微生态平衡,在机体的免疫反应调节中发挥重要作用。虽然婴儿的肠道微生物群是动态且可变的,但它有相似的发展轨迹和不同的成熟速度46。多项证据表明,肠道微生物群的发展与机体IgE 水平相关,同时也与机体发生过敏的风险相关47。因此,在生命早期建立一个稳定且健康的肠道微生物群直接影响机体免疫系统的发育,对后期维持免疫系统平衡稳态,降低CMA风险至关重要
24、。53 2023,Vol.46 No.2 乳业科学与技术 专题论述3.2 CMA儿童肠道微生物群变化近年来的许多研究均能证实CMA患者肠道菌群组成与健康人群有显著差异,而这些差异在婴儿和儿童中更为明显。一项对166 名1 岁婴儿的研究显示,7.2%的患者对牛乳或多种过敏原敏感,过敏婴儿的肠道微生物群多样性显著低于非过敏婴儿48。使用16S rRNA测序比较过敏儿童和健康儿童的粪便微生物组成,发现过敏儿童的狭义梭菌和厌氧杆菌水平升高,拟杆菌和梭状芽孢杆菌XVIII水平降低49。进一步的研究结果显示,相较于健康婴儿,过敏婴儿肠道中多尔氏菌(Dorea)和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia m
25、uciniphila)的丰度显著降低,Veronococcus的丰度显著增加50。特别是,1 周龄婴儿肠道中乳酸菌和双歧杆菌的丰度与5 年后发生过敏的风险呈显著负相关51。Bunyavanich等52对226 名CMA受试者的肠道微生物群组成进行为期8 年的跟踪调查发现,年龄为36 个月的CMA康复儿童肠道中梭状芽孢杆菌和厚壁菌门含量较高,对其进行宏基因组分析发现,他们的肠道微生物群脂肪酸代谢能力有明显下降。这说明相较于健康儿童,CMA儿童的肠道微生物群多样性偏低,有益菌数量减少,条件致病菌数量增加,肠道整体处于失调状态,影响机体的正常免疫功能代谢,由此引发过敏反应。同时Feehley等9的研
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