铁死亡、自噬及两者关联在胃癌发生中的研究进展.pdf
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1、陕 西 医 学 杂 志S h a a n x iM e d i c a l J o u r n a l2 0 2 3年9月第5 2卷第9期S e p.2 0 2 3V o l.5 2N o.9综 述基金项目:国家自然科学基金资助项目(8 2 0 6 0 5 6 1);广西壮族自治区自然科学基金资助项目(2 0 1 8 G X N S F B A 0 5 0 0 4 7);广西壮族自治区研究生教育创新计划项目(Y C S W 2 0 2 2 3 7 9)铁死亡、自噬及两者关联在胃癌发生中的研究进展赵 志1,2,林进权1,2,王春雨1,冉 潇1,2(1.桂林医学院,广西 桂林5 4 1 1 0 0
2、;2.桂林市人民医院胃肠外科,广西 桂林5 4 1 0 0 0)摘 要 铁死亡及自噬作为两种不同的细胞死亡形式,对胃癌的发生具有重要影响。自噬是一种以维持内环境稳态为目的而演变的保守的降解途径,而铁死亡是一种新型的细胞调控性死亡。自噬和铁死亡与胃癌的发生、发展具有密切的关系。现对铁死亡、自噬及两者关联在胃癌中的研究进展进行阐述,以为胃癌的诊治提供新思路。关键词 胃癌;铁死亡;自噬;自噬依赖性铁死亡;铁蛋白自噬;钟表性自噬中图分类号:R7 3 5.2 文献标志码:A D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 0-7 3 7 7.2 0 2 3.0 9.0 3 6R e
3、s e a r c hp r o g r e s so nf e r r o p t o s i s,a u t o p h a g ya n dt h e i rc o r r e l a t i o n i ng a s t r i cc a n c e rZ HAOZ h i,L I NJ i n q u a n,WANGC h u n y u,R ANX i a o(G u i l i nM e d i c a lU n i v e r s i t y,G u i l i n5 4 1 1 0 0,C h i n a)A B S T R A C T F e r r o p t o s
4、i sa n da u t o p h a g ya s t w od i f f e r e n t f o r m so f c e l l d e a t hh a v e i m p o r t a n te f f e c t so nt h eo c c u r-r e n c eo fg a s t r i cc a n c e r.A u t o p h a g y i sac o n s e r v a t i v ed e g r a d a t i o np a t h w a ye v o l v e df o r t h ep u r p o s eo fm a i
5、n t a i n i n gh o-m e o s t a s i so f t h e i n t e r n a l e n v i r o n m e n t,w h i l e f e r r o p t o s i s i san e wt y p eo fc e l l r e g u l a t o r yd e a t h.A u t o p h a g yi sc l o s e l yr e l a t e dt of e r r o p t o s i s a n d t h eo c c u r r e n c e a n dd e v e l o p m e n t
6、 o f g a s t r i c c a n c e r.T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e r e s e a r c hp r o g r e s so f f e r r o p t o s i s,a u t o p h a g ya n dt h e i rc o r r e l a t i o ni ng a s t r i cc a n c e r,i no r d e rt op r o v i d en e wi d e a sf o rt h ed i a g n o s i sa n dt r e a t m e n t
7、o fg a s t r i cc a n c e r.K E Y WO R D S G a s t r i cC a n c e r;F e r r o p t o s i s;A u t o p h a g y;A u t o p h a g y-d e p e n d e n t f e r r o p t o s i s;F e r r i t i n o p h a g y;C l o c k-o p h a g y1 铁死亡在胃癌中的作用研究进展铁死亡这一概念是在2 0 1 2年由B r e n tR.S t o c k w e l在哥伦比亚大学第一次提出,其特征为铁累积及脂质过氧
8、化产生活性氧(R O S),进而对细胞造成损伤。由于铁死亡在细胞形态、生物化学等方面与坏死、凋亡、自噬等细胞死亡形式有较大差异,被认为是一种新型的细胞非凋亡性死亡形式,在胃癌的发生与进展中起 到 着 重 要 的 作 用,并 与 抗 癌 药 物 的 耐 药 性 密 切 相关1-2。从概念上讲,铁死亡是一种氧化应激诱导的细胞死亡形式。癌细胞相对于正常细胞来说具有更高的R O S水平以及更活跃的代谢,因此更容易诱导铁死亡的发生3。此外,癌细胞的生长通常需要消耗更多的铁元素,而铁元素的改变是诱发铁死亡的关键,这将导致癌细胞对铁死亡更敏感4。因此,阐明铁死亡的相关机制,可对胃癌的诊断和治疗提供新的思路。
9、1.1 胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统(s y s t e mX c-)诱导铁死亡发生的条件之一为脂质过氧化,而谷胱甘肽作为维持细胞氧化还原状态的重要物质,可以通过外源性调控途径影响铁死亡的发生5。外源性调控铁死亡的典型途径为s y s t e m X c-谷胱甘肽依赖通路6。s y s t e m X c-位于细胞膜上,主要由一个重 链 亚 基S L C 3 A 2和 一 个 轻 链 亚 基S L C 7 A 1 1组 成7。S L C 3 A 2对于保持系统结构稳定性至关重要,S L C 7 A 1 1在多种肿瘤中表达上调8,是抗氧化防御的重要组成部分,主要通过促进谷胱甘肽合成以保护癌细胞免
10、受氧化应激反应,从而增加肿瘤 对 铁 死 亡 的 抵 抗9。麻 醉 药 达 克 罗 宁 便 是 通 过 抑 制S L C 7 A 1 1的转运功能,进而影响谷胱甘肽在细胞间的交换,从而诱导 胃 癌 细 胞 发 生 铁 死 亡,抑 制 胃 癌 的 发 生1 0。此 外,S L C 7 A 1 1的表达受到体内R O S、铁离子及各种转录因子的调控,如作为激活转录因子(A T F)/环磷酸腺苷(c AMP)反应元件结合蛋白(C R E B)家族常见成员之一的A T F 3被证实可以通过阻断上游N r f 2/K e a p 1信号通路调控S L C 7 A 1 1的表达,诱导铁死亡发生并减弱胃癌细
11、胞对顺铂的耐药性,从而抑制胃癌进展1 1。S L C 3 A 2及S L C 7 A 1 1作 为 构 成s y s t e m X c-的 重 要 成分,通过将谷氨酸转运至细胞外,同时转入半胱氨酸,参与谷胱甘肽的合成,防止细胞过氧化,进而阻止铁死亡的发生,维持细胞正常生长1 2。癌细胞倾向于通过s y s t e m X c-调节氧化还原状态和代谢,防止进入过氧化状态,最终促进肿瘤生长1 3。1.2 谷胱甘肽过氧化物酶4(G P X 4)内源性调控铁死亡途径主要是通过阻断G P X 4来激活的。G P X 4作为一种抗氧化酶在机体中起到十分重要的作用,其主要通过将脂质过氧化还原生成相应的醇类
12、或者将游离的过氧化氢(H2O2)还原生成水来消除脂质过氧化物,使细胞保持还原状态1 4。研究1 5发现,胃癌组织中G P X 4表达水平较低并对铁死亡更加敏感,沉默G P X 4可以更有效地诱导胃癌组织中铁死亡的发生,抑制胃癌进展。例如,作为胃癌治疗的二线药物的阿帕替尼便主要是通过介导转录调控因子胆固醇调节元件结合蛋白-1 a(S R E B P-1 a)来抑制86212 0 2 3年9月第5 2卷第9期S e p.2 0 2 3V o l.5 2N o.9陕 西 医 学 杂 志S h a a n x iM e d i c a l J o u r n a lG P X 4的转录,进而诱导胃癌细
13、胞发生铁死亡并降低胃癌细胞的耐药性1 6。与之类似,通过沉默NA D(+)依赖的去乙酰化酶S I R T 6也可以导致G P X 4活性下调,促进索拉非尼诱导的胃癌细胞发生铁死亡1 7。鉴于G P X 4在胃癌组织中的铁死亡敏感性,靶向G P X 4可能在胃癌治疗中是一种很有前景的策略。1.3 铁死亡在胃癌干细胞中的作用 胃癌细胞的过度增殖被认为与胃癌干细胞的异常表达密切相关。胃癌干细胞是一种具有自我更新和不对称分裂特性的肿瘤细胞亚群,对铁死亡异常敏感,在高病死率的胃癌患者中被认为与化疗耐药和治疗后肿瘤复发有关1 8。与肿瘤干细胞特性相关的单链R NA分子微小R NA-3 7 5可通过靶向S
14、L C 7 A 1 1诱导铁死亡,从而减弱胃癌细胞的干性并抑制胃癌进展1 9。此外,胃癌干细胞中的脂质代谢途径高度上调,而硬脂酰辅酶A去饱和酶(S C D 1)在胃癌干细胞中的表达量最高。研究2 0表明,S C D 1过表达可以导致胃癌干细胞中多不饱和脂肪酸水平失调及铁死亡抑制,进而促进胃癌细胞的生长、迁移和侵袭。2 自噬在胃癌中的作用研究进展一般来说,肿瘤的发生主要是由于细胞增殖与死亡失去平衡,导致肿瘤细胞无限制增长,而正常情况下的能量代谢难以满足肿瘤细胞的需要,因此其主要通过诱导细胞自噬来维持生长。自噬最早是在1 9 6 2年提出的,但其分子机制在1 9 9 3年才被正式发现2 1。它是一
15、个受到多因素调控的高度保守的分解代谢过程,在肿瘤细胞中具有双重作用:一方面,自噬可以通过抑制基因损伤和氧化应激来限制肿瘤细胞增殖;另一方面,在缺氧或营养物质缺乏等条件下,自噬也可以通过分解细胞内重要物质或细胞器来维持肿瘤细胞的生存与代谢2 2。自噬在胃癌的发生、进展、转移中发挥着重要作用,明确自噬相关通路 磷脂酰肌醇3-激酶(P I 3 K)/蛋白激酶B(AK T)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTO R)在胃癌中的机制,对胃癌的治疗及预后具有重要意义。2.1 自 噬 相 关 性 基 因 及 蛋 白 自 噬 是 由 自 噬 相 关 基 因(A T G)/UN C 5 1样激酶1(U L K 1)复
16、合物和P I 3 K-复合物的协同作用启动的。A T G最初在酵母中被发现,主要调节自噬相关膜结构的形成与成熟,与胃癌化疗药物的耐药性密切相关2 3。A T G家 族 在 酵 母 中 有3 1个 成 员,其 中 部 分 基 因(A T G 2 B、A T G 5、A T G 9 B和A T G 1 2)的编码序列中存在单核苷酸重复,具有单核苷酸重复的A T G基因的框移突变在高度微卫星不稳定性的胃癌中很常见,将导致A T G蛋白失活,这些突变可能通过解除对自噬过程的调控来促进胃癌的发展2 4。A T G s的下调可能会抑制自噬功能,使得幽门螺杆菌更好地驻留在胃上皮细胞内,进而通过加强幽门螺杆菌
17、感染诱导胃癌的发生2 5。此外,自噬的发生过程同样受到自噬相关蛋白的高度调控,自噬在起始阶段首先形成UN C 5 1样激酶1/2复合物(U L K 1/2),U L K 1和U L K 2功能相似,共同决定细胞的代谢及转录控制,但两者之间的具体关系尚未明确,可能在胃癌中发挥相反 的 作 用2 6。U L K 1主 要 位 于 细 胞 质,在 胃 癌 中 过 表达2 7。U L K 2位于细胞核中,在胃癌中表达下调,并诱导细胞发生迁移和上皮-间质细胞转化(EMT)2 8。自噬的延伸和成熟阶段是由P I 3 K和酵母中A T G 6的哺乳动物同源物B e c l i n1的分子复合物控制的,其中B
18、 e c l i n-1在自噬途径诱导和自噬小体形成中起着关键作用,主要通过与P I 3 K-结合来增强自噬,抑制胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭和肿瘤生长2 9。2.2 P I 3 K/AK T/mT O R信号通路 P I 3 K/AK T/mT OR轴作为调控自噬的重要通路之一,主要与胃癌的发生、进展及药物敏感 性 等 方 面 相 关,主 要 包 括P I 3 K/AK T和mT OR两 部分3 0。P I 3 K可分为三类,其中P I 3 K-与自噬和肿瘤的关联十分密切,可以加速自噬的发生,而P I 3 K-与之相反,抑制自噬的 发 生3 1。P I 3 K主 要 通 过 将 磷 脂 酰 肌
19、 醇4,5-二 磷 酸(P I P 2)转化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(P I P 3)来传播信号,但其对细胞的调控过程十分复杂,需要AK T的协助。AK T主要与胃癌的化疗耐药性相关,可通过降低AMP/A T P水平激活mT OR,抑制自噬的发生3 2。mTO R存在于两种不同的复合体mT OR C 1和mTO R C 2中,其中mT OR C 1在自噬抑制中处于中心位置,可通过磷酸化U L K和A T G 1 3调控自噬。由于AK T途径和mT O R通路联系紧密,往往将其当做统一整体看待。各种相关调控因子可以通过抑制P I 3 K/AK T/mT OR轴来激活自噬,从而减弱胃癌的肿瘤
20、迁移能力3 3。例如,维生素E琥珀酸作为维生素E的衍生物,可以诱导mT O R C 1的两个特征性靶点P 7 0 S 6 K和4 E B P-1去磷酸化,促进胃癌细胞发生自噬,抑制胃癌生长3 4。此外,在胃癌发生发展中起重要作用的长链非编码R NA也被证实可通过抑制P I 3 K/AK T/mTO R通路促进自噬的发生,抑制胃癌细胞的侵袭能力3 5。因此,阐明P I 3 K/AK T/mT O R信号通路在胃癌中的机制,对胃癌的发生、发展及综合治疗具有重要的意义。3 铁死亡与自噬的关联在胃癌中的研究进展既往观点认为,自噬及铁死亡分别为两种独立的细胞死亡形式。但研究3 6表明,自噬与铁死亡并不是
21、独立的,而是与自噬特别是选择性自噬紧密联系。自噬可以通过介导铁蛋白或线粒体以及改变机体内环境的昼夜节律性等方式来降解细胞内成分,导致铁元素增加或脂质过氧化,进而驱动铁死亡的发生,该过程称为自噬依赖性铁死亡。自噬依赖性铁死亡主要通过铁蛋白自噬、钟表性自噬及线粒体R O S堆积等不同方式介导。自噬与铁死亡的综合生物学过程在神经退行性病变及癌症等疾病的诊断及治疗中起着重要作用。3.1 铁蛋白自噬介导的铁死亡 铁死亡发生的条件之一为铁累积。铁蛋白是储存铁元素的主要物质,包括铁蛋白重链1(F TH 1)和铁蛋白轻链1(F T L 1),其降解将引起铁的释放并导致氧化损伤。当细胞发生自噬时,自噬小体主要利
22、用核受体共激活因子4(N C OA 4)来作为自噬依赖性铁蛋白降解的受体,通过过表达N C OA 4抑制F TH 1的表达,进而促进铁元素释放,加强芬顿反应,诱导细胞发生铁死亡。铁蛋白自噬常见于神经退行性病变或各种癌症。研究发现,在缺乏N C OA 4的情况下,结 肠 癌 细 胞 的 生 长 并 没 有 受 到 明 显 的 影 响。这 表 明N C OA 4对于结肠癌的生长不是必要的,但缺乏N C OA 4是否会影响结肠癌中铁蛋白自噬介导的铁死亡发生仍有待探究,可能并非所有癌症中都存在铁蛋白自噬介导的铁死亡。但相关研究表明,铁蛋白自噬介导的铁死亡的发生是顺铂在治疗胃癌时导致听力受损的主要机制,
23、抑制铁死亡对于顺铂导致的听力9621陕 西 医 学 杂 志S h a a n x iM e d i c a l J o u r n a l2 0 2 3年9月第5 2卷第9期S e p.2 0 2 3V o l.5 2N o.9损失有着明显改善作用,对铁蛋白自噬介导的铁死亡的研究或许是减轻顺铂耳毒性的新方向。3.2 钟表性自噬介导的铁死亡 昼夜节律是一种内源性节律,通过改变昼夜节律相关基因的表达可以影响多种生理和病理过程。钟表性自噬主要通过货运受体中的选择性自噬接头蛋白1(S Q S TM 1)促进缺氧诱导因子(H I F)1 的蛋白酶体降解来加剧脂肪酸氧化,促进铁死亡的发生。此外,S Q S
24、 TM 1还可以通过对细胞膜铁转运蛋白1(S L C 4 0 A 1)的降解影响铁离子的跨膜转运,诱导细胞发生铁死亡。但钟表性自噬在胃癌中的作用仍有待探究。3.3 线粒体R O S堆积介导的铁死亡 大多数细胞内R O S来源于线粒体。线粒体主要通过选择性降解清除功能失调的细胞器,降低R O S水平及细胞凋亡率。当线粒体受损或功能失调时,常导致线粒体膜电位下降,引起呼吸链不稳定性增强及R O S堆积,这是发生线粒体介导的铁死亡的主要原因。但在线粒体功能受损时,自噬可以通过分解受损的线粒体并通过三羧酸循环以降低细胞内R O S堆积来限制其对细胞的进一步损伤并抑制铁死亡。既往研究表明,铁死亡诱导剂E
25、 r a s t i n可抑制s y s t e mX c-,导致R O S积累,引起线粒体功能障碍,诱发细胞发生铁死亡。但关于线粒体介导的铁死亡在胃癌中的发生机制尚未阐明,对线粒体介导的铁死亡与D N A损伤反应之间的相互作用进行进一步的研究或许是胃癌治疗的一个新方向。4 结 语胃癌相关机制的研究及治疗受多重因素的影响,铁死亡及自噬作为细胞死亡的两种形式,在抑制胃癌的发生与进展中发挥着重要作用。铁死亡作为一种新型非凋亡性细胞死亡形式,与胃癌化疗药物的耐药性密切相关。但铁死亡并不是独立存在的,而是与自噬等有着密切的联系。铁死亡可以通过自噬分解铁蛋白或诱发脂质过氧化等方式形成自噬依赖性铁死亡,参
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