树突状细胞自噬及在脓毒症中的作用 (1).pdf
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1、综 述 收稿日期2 0 2 2-0 7-2 8 基金项目 河北省自然科学基金面上项目(H 2 0 2 0 4 0 5 0 2 3);河北省高等学校科学技术研究项目(Z D 2 0 2 0 3 0 1)作者简介 王朝(1 9 9 5-),女,河北唐山人,河北北方学院微循环研究所,医学硕士研究生,从事创伤休克的免疫功能研究。*通信作者。E-m a i l:j l n 1 0 2 01 6 3.c o m树突状细胞自噬及在脓毒症中的作用王 朝(综述),赵自刚,蒋丽娜*(审校)(河北北方学院微循环研究所,河北 张家口0 7 5 0 0 0)摘要 自噬通过降解细胞代谢过程中的衰老细胞器和异常蛋白质等成分
2、来维持细胞稳态,在免疫调节中发挥重要作用。自噬参与树突状细胞(d e n d r i t i cc e l l s,D C)的成熟、抗原提呈。D C自噬活性影响T细胞的激活,与适应性免疫应答启动和维持免疫耐受密切相关。目前已经明确D C免疫功能紊乱是脓毒症疾病发生发展及预后不良的原因之一。随着深入研究,发现D C的细胞自噬对脓毒症的病理过程有重要影响,其确切机制尚不完全清楚。本文结合近几年国内外的相关研究,从自噬对D C细胞功能的调控以及D C自噬在脓毒症后免疫功能紊乱中的作用进行综述,以期为脓毒症的治疗提供新的途径。关键词 自噬;树突细胞;脓毒症 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i
3、s s n.1 0 0 7-3 2 0 5.2 0 2 3.0 8.0 2 1 中图分类号 R 3 9 2.3 文献标志码 A 文章编号 1 0 0 7-3 2 0 5(2 0 2 3)0 8-0 9 8 3-0 7 细胞自噬是一种负责蛋白质降解和受损细胞器更新的分解代谢机制,通过清除细胞内受损或衰老的组分来维持细胞正常生理活动1。自噬主要分为三种类型,巨细胞自噬、微细胞自噬和分子伴侣介导的细胞自噬。巨细胞自噬(以下简称自噬)是细胞自噬最主要的形式,也是目前研究最深入、最集中的类型2。自噬在进化上是保守的,与免疫一样具有通过调节细胞应激反应特别是免疫细胞的功能发挥对机体的保护作用。在感染、损伤
4、等外部因素刺激下,自噬降解外源性抗原参与机体稳态调控3。细胞自噬在树突状细胞(d e n d r i t i cc e l l s,D C)抗原摄取、提呈、激活适应性免疫应答、诱导自身抗原免疫耐受等过程中发挥着不可或缺的作用4。1 D C自噬通路中的调控分子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m a mm a l i a nt a r g e to f r a p a m y c i n,mTO R)是一种自噬相关蛋白,能感应多种信号如饥饿、缺氧5。缺氧导致D C mTO R的磷酸化水平明显降低,进而降低UN C-5 1样激酶1复合物在丝氨酸7 5 7位点的磷酸化水平,促进自噬的发生。同时,缺氧还可以激活
5、类磷脂酰肌醇3-激 酶 复 合 物(p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l 3-k i n a s ec o m p l e x,P I 3 K),尤其是液泡蛋白分选3 4(v a c u o l a rp r o t e i ns o r t i n g,V p s 3 4)、蛋 白 激 酶B(p r o t e i nk i n a s eB,P K B即AK T)、细 胞 外 调 节 蛋 白 激 酶(e x t r a c e l l u l a rr e g u l a t e dp r o t e i nk i n a s e s,E R K)
6、,进一 步 启 动 自 噬 程 序。研 究 表 明,V p s 3 4抑 制 剂S A R 4 0 5作用于缺氧D C后自噬通量被阻断,并伴随D C活 性 的 下 降。此 外,在 缺 氧 和 脂 多 糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)双重刺激下,S A R 4 0 5抑制D C中AK T和E R K的磷酸化。这说明,P I 3 K/V p s 3 4可能是缺氧环境下尤其是在L P S激活时,诱导D C发生自噬的关键6。I L-4通过诱导RUN和F YV E结构域蛋白4(RUN a n d F YV E d o m a i n-c o n t
7、 a i n i n gp r o t e i n4,RU F Y 4)的表达,改变了D C分化过程中核内体膜的整体动态从而增强自噬7。RU F Y 4促进自噬S NA R E蛋白S y n t a x i n1 7和R a s相关蛋白7(R a s-r e l a t e dp r o t e i n7,R a b 7)的募集,同时RU F Y 4的N端RUN结构域与R a b 7相互作用,其C端F YV E结构域与磷脂酰肌醇3-磷酸p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l-3-p h o s p h a t e,P t d I n s(3)P 相互作用
8、,通过促进溶酶体的聚集以及与自噬体的融合来发挥其功能8。最新研究显示,D C在微生物相关分子模式的刺激下诱导RU F Y 4强烈表达并定位到线粒体,在P t d I n s(3)P富集的情况下 结合线粒体 膜,依赖其C端F YV E结构域上游的一个1 70 0 0蛋白S k p(也称为Om p H结构域)调控线粒体自噬以维持线粒体的完整性和功能9。因此,RU F Y 4是少数已知的以细389第4 4卷第8期2 0 2 3年8月 河北医科大学学报J OUR NA L O F HE B E I ME D I C A L UN I V E R S I T Y V o l.4 4 N o.8 A u
9、g.2 0 2 3 胞特异性方式表达或在与白介素(i n t e r l e u k i n,I L)-4表达相关的特定免疫条件下表达的自噬正性调控因子之一。2 自噬参与D C成熟D C在 受 到 病 原 体 相 关 分 子 模 式(p a t h o g e n-a s s o c i a t e dm o l e c u l a rp a t t e r n s,P AMP s)或损伤相关分子模 式(d a m a g e-a s s o c i a t e d m o l e c u l a rp a t t e r n s,D AMP s)刺激后,自噬在D C由未成熟状态向成熟状态转变
10、的过程中发挥着重要作用。研究发现,在感染卡 介 苗 的 人D C中,饥 饿 刺 激 后,自 噬 上 调C D 8 6和MHC-类分子的表达,提高I L-1 0和I L-6的 分 泌 水 平1 0。研 究 表 明,刀 豆 素A(c o n c a n a m y c i nA,C o n A)通过促进自噬相关蛋白的表达和自噬小体的形成激活D C的自噬参与D C的成熟。此外,D C分泌的I F N-也显著上调,而且当C o n A诱导的D C与C D 4+T细胞共培养时,发现C D 4+C D 6 9+T细胞的阳性率较高,表明C o n A诱导的成熟D C还具有促炎功能1 1。病毒感染同样能诱导D
11、 C发生自噬,尤其是那些不通过受体介导的内吞作用进入细胞的病毒。其中呼吸道合胞病毒(r e s p i r a t o r ys y n c y t i a l v i r u s,R S V)是与之相关的一种重要病毒,通过膜融合直接进入细胞质从而感染细胞。在这个过程中,自噬将R S V抗原传递到核内体通过D C进行降解、加工、激活和呈递。初步研究显示,R S V感染可诱导骨髓源性树突状细胞(b o n em a r r o w-d e r i v e dD C s,BMD C s)的自噬,MHC-和共刺激分子C D 4 0、C D 8 0和C D 8 6的表达均显著上调,干扰素(i n t
12、e r f e r o n-,I F N-)、肿瘤坏死因子(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r,T N F)、I L-6和I L-1 2的分泌水平增加。进一步研究发现,应用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-M e t h y l a d e n i n e,3-MA)处理D C则显著降低了上述4种成熟蛋白和细胞因子的表达,可见自噬受到抑制后显著减弱了R S V感染时D C的激活1 2。自噬 相 关1 6样 蛋 白1(a u t o p h a g yr e l a t e dp r o t e i n1 6l i k ep r o t e i n1,AT G 1
13、 6 L 1)缺陷的D C细胞C D 8 6和C D 8 0的表达增加,有过度活化的趋势。这种表型变化可能是由于D C的负调控因子肿瘤坏死因 子诱 导 蛋 白3(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r-i n d u c e dp r o t e i n-3,T N F A I P 3)数量的减少,进而导致D C成熟功能增强,提示自噬活性与D C的成熟呈负相关1 3。另外还有研究认为,自噬缺陷与核因子激活的B细胞的-轻链增强(n u c l e a rf a c t o r-k-g e n eb i n d i n g,N F-B)和 丝 裂 原 活 化 蛋 白
14、 激 酶(m i t o g e n-a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e s,MA P K)信号通路增强有关,使D C炎症因子的分泌水平升高,进而促进了它们的成熟。因此,自噬的强度和范围是决定促进还是抑制MHC-类分子、C D 8 0和C D 8 6表达的关键因素1 4。在适当的自噬强度和范围内,自噬越强,D C的提呈功能越强。3 自噬参与D C抗原提呈和T细胞激活除了调控D C的成熟状态,D C的自噬机制还是MHC呈递抗原和活化T细胞所必需的。MHC-在自噬的参与下介导瓜氨酸多肽向C D 4+T细胞呈递自身抗原以维持免疫耐受,提示D C自噬参与
15、自身免疫1 5。MHC-呈递病毒和细菌抗原时,微管相 关 蛋 白1轻 链3-(m i c r o t u b u l e-a s s o c i a t e dp r o t e i n1l i g h tc h a i n3,L C 3-)被招募到自噬体膜上,增强自噬体和溶酶体之间的融合,促进MHC-进入到自噬溶酶体中并装载抗原肽,进一步诱导C D 4+T细 胞 活 化。研 究 显 示,流 感 基 质 蛋 白1(i n f l u e n z am a t r i xp r o t e i n1,MP 1)通过与自噬相关蛋白L C 3融合靶向自噬体,使MP 1在MHC-的表达量显著增加了2
16、0倍1 6-1 7。雷帕霉素作用于D C在增强自噬的同时,也显著增强了对结核分枝杆菌主 要 分 泌 蛋 白 抗 原8 5 B(t u b e r c u l o s i s m a j o rs e c r e t o r yp r o t e i n A n t i g e n8 5 B,A g 8 5 B)的呈递 和T h 1介导的免疫应答,而且卡介苗中A g 8 5 B过表达可诱导D C自噬并增强小鼠的免疫原性1 8。此外,阻断感染R S V的BMD C s的自噬可抑制I L-1 7和I F N-的分泌水平,说明自噬途径对病毒感染期间T细胞的激活至关重要1 2。以上研究说明,自噬介导的D
17、 C抗原呈递及其靶向性可有效诱导针对病原体抗原的C D 4+T细胞反应,并且在增强疫苗的疗效方面具有潜在的应用价值。自噬的发生过程需要多种自噬相关蛋白的参与,它们在酵母和哺乳动物中高度保守。关键自噬蛋白在D C抗原呈递及T细胞的发育和激活过程中发 挥 着 重 要 的 调 控 作 用。自 噬 相 关 蛋 白5(a u t o p h a g y-r e l a t e dp r o t e i n s,AT G 5)是参与自噬体膜延伸的关键蛋白常作为自噬研究中的实验检测指标。AT G 5缺失的D C受到单纯疱疹病毒和单核细胞增生李斯特菌感染后,其MHC-提呈途径受损。这种缺陷与自噬小体和溶酶体融
18、合受阻及溶酶体蛋白酶传递到自噬体障碍有关,导致抗原降解延迟,无法启动有效的抗病毒T h 1反应1 6。另外,AT G 5也是D C呈递肿瘤抗原所必需的。当D C缺乏AT G 5时,T细胞的活化以及抗癌免疫反应都会下降。同489河 北 医 科 大 学 学 报 第4 4卷 第8期时,D C表面受体C D 3 6表达升高,增加了凋亡肿瘤细胞的吞噬作用,但限制了T细胞的活化。因此,在肿瘤起始和恶化过程中,自噬被认为是一种抑癌机制1 9。AT G 1 6 L 1突变也会导致D C对细菌运输和抗原加工呈递的缺陷。正常情况下,自噬接头蛋白(s e q u e s t o s o m e1,S Q S TM
19、1)和人T细胞白血病病毒结合蛋白1(h u m a nT-c e l ll e u k e m i av i r u st y p e b i n d i n gp r o t e i n1,T A X 1 B P 1)通过选择性自噬靶向降解T I R结构域衔接蛋白(T I Rd o m a i n-c o n t a i n i n ga d a p t o r p r o t e i n,T I R A P)。AT G 1 6 L 1突变的D C由于自噬受抑导致T I R A P累积,从而驱动T L R刺激下T I R A P依赖的炎症级联反应,分泌大量的I F N-和I L-1,导致机体
20、免疫功能紊乱,出现过度炎症的病理状态2 0。此外,AT G 1 6 L 1缺陷的D C显示出向淋巴结的迁移减少,细胞黏附增加。这也间接证明了D C自噬受抑后其迁移到次级淋巴器官 中 协 调 适 应 性 免 疫 反 应 的 能 力 减 弱2 1。B e c l i n 1(酵母AT G 6的哺乳动物同源物)参与了甲型流感病毒H 1 N 1感染后D C中T L R信号的激活。H 1 N 1会以一种内吞作用依赖的方式诱导D C自噬,通过识别T L R 7进而激活M y D 8 8,从而导致干扰素调控因子7的磷酸化及其随后的核易位,诱导产生I F N-。而B e c l i n 1缺陷的D C上述信号
21、通路受损,并且诱导C D 4+T细胞向调节性T细胞转化2 2。而且,B e c l i n 1缺陷的D C在R S V感染过程中诱导共培养的C D 4+T细胞分泌I F N-和I L-1 7减少,I L-5和I L-1 3增加,抑制了T h 1细胞分化2 3。这些都可能会导致C D 4+T细胞增殖能力下降,无法产生针对病毒感染的特异性免疫反应,影响机体对病毒的清除。P I 3 K复合物亚基P I K 3 C 3是自噬早期的关键因子。P I K 3 C 3缺陷型D C表现出活化中枢神经系统髓鞘特异性T细胞的能力减弱,未能产生自身反应性T细胞反应,降低了实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病率和严重程度,
22、这可能对发展自身免疫性疾病的免疫治疗具有重要意义2 4。MHC-I类分子提呈的大部分多肽来源于泛素-蛋白酶体系统加工的蛋白质,然后通过抗原加工相关 转 运 体(t r a n s p o r t e ra s s o c i a t e d w i t h a n t i g e np r o c e s s i n g,T A P)转移到内质网。与MHC-提呈途径不同,自噬减少了MHC-类分子的抗原呈递。有研究认为,L C 3-分子在D C表面将MHC-类分子内化,并将其靶向细胞内转运,使MHC-类分子不能有效地将抗原提呈给C D 8+T细胞,导致细胞毒性T淋巴细胞杀伤靶细胞的能力减弱。敲除
23、AT G 5和AT G 7后,D C表面MHC-类分子由于内吞作用和降解减少从而恢复抗原提呈能力2 5。例如在自噬缺陷的情况下,D C促进MHC-限制性抗原呈递给C D 8+T细胞,对甲型流感病毒感染有强大 的 抗 病 毒 反 应2 6。AT G 5缺 失 的D C在R S V感染时显示C D 8+T细胞反应和促炎细胞因子的分泌增加。转录组学分析显示AT G 5的缺失通过改 变D C细 胞 代 谢,如 激 活 糖 酵 解 和AK T-MTO R-核糖体蛋白S 6激酶1(r i b o s o m a lp r o t e i nS 6k i n a s e1,R P S 6 K B 1)通路,
24、降低线粒体活性来调节宿主的免疫应答2 7。此外,也有学者认为自噬有助于MHC-类 分 子 对 抗 原 的 呈 递。自 噬 介 导MHC-对人巨 细 胞 病 毒 的 提 呈、自 噬 相 关 蛋 白V p s 3 4调节抗原交叉呈递维持C D 8+D C的稳态和功能2 8。新的研究显示,自噬增强MHC-通路存在蛋白酶体和T A P非依赖途径,这种自噬介导的途径很可能是传统途径的补充,可能在规避主要针对传统通路的病毒免疫逃避策略方面发挥作用2 9。目前,D C绕过传统的MHC-途径促进自噬/溶酶体运输的分子机制有待阐明3 0。4 D C自噬与脓毒症脓毒症是机体对感染反应失调所致的全身炎症反应综合征,
25、表现为早期急性的免疫过度激活和晚期慢性的持续免疫抑制。脓毒症病死率高,患者多死于全身器官衰竭或继发感染3 1。研究表明,D C的免疫功能紊乱是脓毒症发生、发展的关键性因素,并可能与脓毒症休克或重症患者的多器官功能障碍有关3 2。然而,脓毒症期间对D C功能状态的分子调控机制知之甚少。自噬途径最初被认为是营养消耗期间的一种细胞生存机制,如今,越来越多的证据强调细胞自噬对于维持D C细胞稳定性具有重要意义,已成为众多学者关注的热点问题。4.1 脓毒症时D C数量及功能变化 D C数量减少及功能紊乱是引起脓毒症免疫抑制、机体发生继发性感染甚至死亡的重要原因。研究发现,脓毒症小鼠中C D 1 1 c+
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