视网膜神经节细胞氧化应激损伤的药物治疗研究进展.pdf
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1、 :基金项目:上海市科学委员会自然科学基金();上海市浦东新区卫生系统医学领先人才培养计划()作者单位:上海中医药大学研究生院(于欢);上海市第十人民医院眼科(李敏);上海健康医学院附属周浦医院眼科(马晓昀、于欢)通讯作者:马晓昀(:)综述视网膜神经节细胞氧化应激损伤的药物治疗研究进展于欢李敏马晓昀【摘要】氧化应激是机体内氧自由基的产生与清除的稳态失衡,导致细胞和组织的氧化损伤。氧化应激损伤在青光眼、缺血性视神经病变等眼科疾病中发挥着重要的作用,活性氧可以通过氧化应激损伤导致视网膜神经节细胞()凋亡、坏死,进而引起不可逆的视功能损害。因此,抗氧化药物在治疗 氧化损伤等致盲眼病中显示出潜在的优势
2、。本文综述了 氧化应激损伤的机制,归纳了化学合成药物和天然药物防治 氧化损伤的研究进展,以期为 氧化损伤相关疾病的治疗提供更好的参考。【关键词】视网膜神经节细胞;氧化应激损伤;药物治疗 临床眼科杂志,:,;,;,【】,(),【】;,:氧化应激是指机体内氧化和抗氧化作用失衡,氧化作用产生的活性氧(,)水平超过机体抗氧化能力 ,在细胞内大量堆积,造成大分子(、蛋白质、脂质等)的氧化损伤,进而导致细胞和组织的不可逆损伤。在眼部相关的疾病研究中,氧化应激在青光眼、缺血性视神经病变等视网膜神经节细胞(,)和视神经的损伤疾病中具有重要作用,通过药物抑制 氧化应激损伤可有效的保护甚至逆转损伤的视网膜神经节细
3、胞,进而保存和恢复视力,这也成为治疗这类 和视神经损伤疾病的共同目标。一、与氧化应激 位于视网膜的神经上皮层,其轴突延伸至视神经乳头处,穿过筛板,形成视神经。视网膜光感受器(视杆细胞和视锥细胞)接受到光刺激,将其转换为电信号经双极细胞和无长突细胞传递给 ,再由 将信号传输到中枢神经系统后生成图像 ,。再生能力非常有限,损伤后会影响视觉通路的传导,而导致永久性失明。由于 比其他人类神经细胞大,且需要频繁地传递视觉刺激,因此 需要使用大量的三磷酸腺苷()进行有效的能量供应 。在能量产生的过程中,线粒体中的电子传递链会产生大量的 。在人眼的房水、小梁网、视网膜等部位中,普遍存在着过氧化物歧化酶(,)
4、、过氧化氢酶(,)等抗氧化物质 ,维持细胞内环境的平衡。而当电子传递链或线粒体功能受损,氧化产物大量产生或抗氧化物不足时,则会导致 产生和消耗之间的平衡被破坏,大量的 堆积会损伤细胞内的线粒体及 ,破坏蛋白质的空间结构,氧化脂质,进而导致细胞氧化应激损伤 ,。二、治疗 氧化应激损伤的药物在目前的相关研究中,对 氧化应激损伤有潜在保护作用的药物有抗氧化剂,如辅酶 、乙酰半胱氨酸、溴莫尼定、硫辛酸、激酶抑制剂、维生素、叶黄素、亚精临床眼科杂志 年第 卷 期 ,胺、褪黑素等;中药有效成分,如银杏叶提取物、牛蒡子苷、川芎嗪、枸杞多糖、黄芪甲苷 ;以及中药复方,如天麻钩藤饮、滋肾健脾化瘀方。化学合成药物
5、()辅酶 ():是一种重要的脂溶性抗氧化剂。研究表明 对视网膜疾病有神经保护作用 。能够通过维持线粒体膜电位、促进 合成和防止 生成而发挥保护 的作用 ,补充 的饮食可以减少氧化应激介导的 凋亡。等 用 喂食 小鼠(年龄依赖性遗传性青光眼的小鼠模型)时,发现 存活率增加,这种保护作用与 和 的上调减少有关,由此认为 能够降低青光眼患者的谷氨酸兴奋毒性和氧化应激损伤。等 建立视网膜缺血 再灌注损伤小鼠模型,发现应用泛醇(的完全还原态)治疗显著提高了 的存活率,进一步研究发现,泛醇通过调节 途径和抑制缺血性视网膜中的 的活化来保护 。等 发现局部应用 也可以保护高眼压大鼠模型和视网膜损伤小鼠模型的
6、 ,其机制是通过调节 浓度保护线粒体,进而抑制氧化应激对 的损伤。这些研究结果表明,在 氧化损伤的潜在用途值得进一步研究。()乙酰半胱氨酸(,):是一种有效的抗氧化剂,是半胱氨酸的 乙酰基衍生物,能刺激神经细胞中谷胱甘肽(,)的合成 。目前已应用于各种临床疾病,包括支气管肺疾病,肾脏疾病,神经和精神疾病等。是一种强大的抗氧化剂,在视网膜和视网膜色素上皮(,)中的含量丰富 ,对抗氧化和维持神经元氧化还原稳态有着至关重要的 作 用 。等 用 硝 普 钠(,)诱导视网膜脂质和蛋白质氧化损伤,结果发现 可抑制丙二醛(,)(脂质氧化标志物)和蛋白质氧化产物的升高,提示 是一种有效的抗氧化剂。等 通过消耗
7、 细胞中的 ,发现 耗竭会增加细胞质中 ,并引发铁死亡而导致细胞死亡,进一步证明了 对氧化应激有抑制作用。半胱氨酸是合成 的重要底物,因此体内大量的 可以快速水解并转化为半胱氨酸,促进神经细胞中 的合成,从而起到神经保护作用。等 建立兴奋性氨基酸载体 (,)基因敲除小鼠模型,每日服用 ,发现 小鼠的视网膜 水平明显提高,而脂质氧化产物 明显降低,提示 可以恢复视网膜 水平,进而减少氧化应激对 的损伤。等 通过研究 遗传性视神经病变(,)患者多能干细胞衍生的 ,发现线粒体 ()突变可引发内源性 增加产生氧化应激,进而导致 功能障碍并最终凋亡,而使用 治疗 小时后,患者 内的 水平降低,凋亡减少。
8、这些研究表明,对 的抗氧化保护作用。()溴莫尼定(,):溴莫尼定是一种高选择性 肾上腺素能受体激动剂,为眼科常用的局部降眼压药物。此外,研究表明,溴莫尼定对 具有神经保护作用 。等 建立短暂性视网膜缺血大鼠模型,并予溴莫尼定腹腔注射治疗,结果发现 存活率提高了约 ,甲基 天冬氨酸(,)受体 和 蛋白以及 表达下降,同时 和 表达增加。因此,作者认为溴莫尼定介导的 肾上腺素能受体激活阻断了 受体表达的上调进而降低缺血性视网膜中谷氨酸兴奋性毒性的影响,并推测溴莫尼定可能通过激活 途径来增加 进而抑制缺血性视网膜中谷氨酸诱导的氧化应激来保护 。等 使用三种浓度(,和 )的溴莫尼定对氧化应激的 进行处
9、理,实验结果显示,氧化应激损伤后,存活率为(),经不同剂量溴莫尼定处理后,存活率分别为(),()和(),溴莫尼定剂量依赖性地增加了 的存活率,同时发现溴莫尼定通过激活 肾上腺素能受体来调节 型 通道来防止胞浆游离 的异常升高,从而保护 免受氧化应激损伤。此外,王璐等 使用过氧化氢()诱导小鼠视网膜神经节细胞系 氧化应激反应,采用荧光标记 试剂盒检测细胞线粒体膜电位的改变,结果表明溴莫尼定联合 处理组的细胞线粒体膜橙色荧光较 处理组增强,阳性细胞数量明显增多,提示溴莫尼定能够通过改善线粒体功能,预防 氧化应激损伤,从而发挥保护视神经的作用。因此,溴莫尼定可以通过调节细胞内游离的 ,以及改善线粒体
10、功能来抑制氧化应激保护视神经。()硫辛酸(,):是一种高活性的抗氧化剂,能够高效地清除体内活性氧,增强线粒体功能 。有实验研究表明,能抑制视网膜神经元中的氧化应激并发挥神经保护作用 ,。为了明确 的抗氧化损伤机制,等 在大鼠视神经钳夹损伤(,)致青光眼模型损伤后进行 静脉注射治疗。结果显示治疗组 数量明显增多,视网膜中促红细胞生成素受体(,)和神经营养因子 (,)在视网膜神经节细胞层中的表达明显升高。因此,作者认为 是通过内源性 的信号通道促进了 损伤后的抗氧化保护作用。同时,等 研究发现,可以有效的抵抗 氧化应激引起的凋亡,并观测到 可以促进 ()因子向线粒体细胞内移动,通过 信号通路诱导血
11、红素氧合酶 (,)的生成,从而发挥对 的抗氧化损伤作用。因此,可以通过内源性 的信号通路和诱导 生成来发挥保护 的作用。()激 酶(,)抑 制 剂:是参与细胞有丝分裂粘附、细胞骨架调整、肌肉细胞临床眼科杂志 年第 卷 期 ,收缩、肿瘤细胞浸润等细胞生命活动的重要酶 。抑制剂在治疗心脑血管疾病、神经系统疾病、骨关节炎有重要作用。此外,研究表明,抑制剂具有降低眼压,改善眼部血液循环的作用 。等 在大鼠视神经梗死后应用 抑制剂()玻璃体腔注射,结果发现视网膜中的 活性明显增加,显著降低,死亡数量减少,进一步研究发现,可以通过提高视网膜中的 水平和抑制抑癌基因 和脑衰蛋白反应调节蛋白 (,)激活,抑制
12、氧化应激损伤,防止血视网膜屏障破坏,进而提高 存活率,保护视神经。等 建立 小鼠模型,口服给药 抑制剂 和法舒地尔后,存活率显著增加,提示 抑制剂 和法舒地尔具有抗氧化损伤作用。()维生素:维生素是人体不可缺少的有机化合物,对人体的代谢以及生长发育有着极其重要的作用。维生素 是脂溶性维生素,具有抗氧化功能,广泛应用于心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病及其并发症、中枢神经系统疾病等。等 建立小鼠眼外伤模型,喂食高剂量维生素 ,发现高剂量维生素 饮食可降低 氧化应激损伤并减少 死亡。此外,研究发现维生素 也可通过直接清除 和超氧化物,调节细胞因子和生长因子,减少同型半胱氨酸等作用机制发挥抗氧化损伤的作用
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