普克鲁胺中间体3-氟-4-异硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈的合成.pdf
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1、收稿日期:修订日期:第一作者简介:刘双双()女汉族安徽宿州人硕士研究生主要从事精细化工中间体合成的相关研究 通信联系人:李斌栋博士研究员:.合成化学 ().()/.研究简报普克鲁胺中间体 氟异硫氰酸根三氟甲基苯甲腈的合成刘双双 侯 静 王 娟 詹乐武 李斌栋(南京理工大学 化学与化工学院江苏 南京)摘要:普克鲁胺是新一代雄激素受体拮抗剂氟异硫氰酸根三氟甲基苯甲腈作为药物普克鲁胺的重要中间体片段对普克鲁胺的合成具有重要意义 以 氟三氟甲苯为原料经羧基化、酰胺化和 重排反应得到关键前体化合物 氟三氟甲基苯胺()再经溴代、氰基取代、水解和氨基氧化得到普克鲁胺中间体 氟异硫氰酸根三氟甲基苯甲腈其结构经
2、 和 确证 该合成路线总收率为 实现了原料廉价易得、操作简便、反应条件温和、后处理简便和收率较高等优点具有较好的工业化前景关 键 词:普克鲁胺中间体 氟三氟甲苯 氟三氟甲基苯胺 羧基化 重排 合成中图分类号:文献标志码:./.():.().:普克鲁胺(图)作为新一代雄激素受体()拮抗剂对转移性前列腺癌和转移性 乳 腺 癌 具 有 良 好 的 治 疗 效 果 是 抗 前 列 腺 癌 新 药 恩 杂 鲁 胺()的核心结构是采用靶蛋白晶体结构的计算机辅助设计并经反复优化后得到的新型化合物与恩杂鲁胺()相比其化学结构存在多处改变从而导致性质产生图 化合物 的合成路线 图 普克鲁胺的结构式 了较大变化例
3、如 改善了分子溶解度和动力学性质 自 年新冠疫情爆发后科学家将 的治疗领域应用到新冠病毒方面研究发现 对治疗新冠轻症和中症患者效果显著 目前仍处于临床阶段氟异硫氰酸根三氟甲基苯甲腈()为合成 的重要中间体而 氟三氟甲基苯胺()为合成 的关键前体化合物 目前国内外关于 的合成工艺的研究报道较少阻碍了 的大规模生产与应用 年报道了以 氟氯三氟甲苯为原料经硝化得到 氟氯硝基三氟甲苯再经催化氢化合成 然而该工艺条件下的收率仅为 并且存在原料不易得、操作条件苛刻和危险系数较高等不利因素因而不利于工业化生产 年刘辉等以邻氟三氟甲苯为原料经叠氮化反应得到 氟三氟甲基苯基叠氮再经雷尼镍、氢气催化加氢还原合成
4、该工艺虽然合成步骤较少但存在高温高压操作条件带来的潜在危险本文设计了一条合成 的新路线(图)以 氟三氟甲苯为原料经羧基化反应生成 氟三氟甲基苯甲酸()经酰胺化反应生成氟三氟甲基苯甲酰胺()经 重排反应合成 氟三氟甲基苯胺()再经溴代合成 经氰基取代合成 接着经水 解 合 成 及 氨 基 氧 化 合 成 最 终 产 物中间体 氟异硫氰酸根三氟甲基苯甲腈()总收率 该合成路线的所有反应均为常压反应操作简易安全原料及试剂易于获取同时各步反应收率和重复性较好 实验部分.仪器与试剂 型数字熔点仪 型核磁共振仪(为内标或为溶剂)所用试剂均为分析纯.合成()氟三氟甲基苯甲酸()的合成向 圆底烧瓶中依次加入邻
5、氟三氟甲苯(.)和四氢呋喃()氮气保护 温度降至 滴加浓度为./正丁基锂的正己烷溶液(.)滴加完毕后保温反应 并于 条件下向反应体系中通入二氧化碳鼓泡反应 温度升高至 加入 去离子水淬灭残余正丁基锂温度升至室温静置分层分出水相水相减压脱溶至无共沸加入盐酸调节 左右有白色固体析出 于 条件下析晶.抽滤将滤饼于 条件下干燥得第 期 刘双双等:普克鲁胺中间体 氟异硫氰酸根三氟甲基苯甲腈的合成白色固体化合物 .收率.():()()()()():()氟三氟甲基苯甲酰胺()的合成向 烧瓶中加入 (.)环己烷()(.)和 二甲基甲酰胺(.)并于 条件下回流并保温反应 冷却至室温减压浓缩得到氟三氟甲基苯甲酰氯
6、粗品 向 氟三氟甲基苯甲酰氯粗品中加入二氯甲烷()冰水浴控制体系温度不超过 通入氨气 加入 去离子水使体系中的盐溶解搅拌静置分层分出有机相 采用()萃取水相并与有机相合并真空浓缩得到白色固体化合物.收率.():()()()()()():()氟三氟甲基苯胺()的合成向 圆底烧瓶中加入(.)再加入 乙醇搅拌溶解 加入质量分数为 的 溶液(.)待体系温度降至 开始滴加浓度为./溶液(.)滴加完毕保温反应 升温至 水解脱羧回流反应 冷却至室温加入 去离子水使盐溶解至出现乳化采用乙酸乙酯()萃取有机相并合并有机相盐水()洗涤、无水干燥、过滤真空浓缩得到化合物 .收率.():()()():()溴氟三氟甲基
7、苯胺()的合成在 圆底烧瓶中将(.)溶于()中并在 条件下分次加入 溴代琥珀酰亚胺(.)保温反应时间 反应混合物用乙酸乙酯()稀释并用水()和饱和 溶液()洗涤 分离出的有机相用 干燥、浓缩得到化合物粗品 柱层析纯化分离(洗脱剂:石油醚 乙酸乙酯 )得 到 化 合 物 .收 率.():()()()():()溴氟(三氟甲基)苯基乙酰胺()的合成向 圆底烧瓶中加入化合物(.)和乙酸酐()的混合物并在 条件下搅拌反应 减压蒸馏除去剩余乙酸酐 残留物加入冰水(.)和碳酸氢钠()用乙酸乙酯()萃取混合物合并有机相干燥过滤、浓缩得到化合物.收率.():()()()()():()氰基氟(三氟甲基)苯基乙酰胺
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- 克鲁 中间体 氰酸 甲基 苯甲腈 合成
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