T∕CAIM 002-2021 肝豆状核变性中西医结合诊疗指南.pdf
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1、中 国 中 西 医 结 合 学 会 团 体 标 准_肝豆状核变性中西医结合诊疗指南Guidelines for Diagnosis and Treatment of Wilsons Disease with IntegratedTraditional and Western Medicine2021-8-11 发布2021-8-23 实施中国中西医结合学会发 布T/CAIM 002-2021目次前言.I引言.II1 范围.12 术语与定义.13 指南的制订方法.13.1 指南制订的原则.13.2 推荐意见形成过程. 13.3 推荐强度和证据等级标准.24 诊断.24.1 概述.24.2 临床表
2、现.34.3 临床分型.34.4 临床分期.44.5 辅助检查.44.6 西医诊断.64.7 证候诊断.64.8 病情程度评估.65 治疗.75.1 西药治疗.75.2 外科治疗.95.3 中药治疗.105.4 针灸推拿治疗.115.5 康复治疗.115.6 中西医结合治疗策略.11参考文献.14T/CAIM 002-2021I前言本指南按照 GB/T 1.1-2020标准化工作导则第 1 部分:标准的结构和编写规则起草。本指南由中国中西医结合学会神经病学专委会提出。本指南由中国中西医结合学会归口。本指南起草单位:安徽中医药大学第一附属医院、首都医科大学附属北京地坛医院、中国科学技术大学附属第
3、一医院、中国中医科学院西苑医院、福建中医药大学附属第二人民医院、复旦大学附属华山医院、北京中医药大学东直门医院、中山大学附属第一医院、首都医科大学宣武医院、福建医科大学附属第一医院、温州医科大学附属第二医院、浙江中医药大学附属第一医院、遵义医科大学附属医院、首都医科大学附属北京天坛医院、河北医科大学第二医院、上海中医药大学附属曙光医院、深圳市中医院、南方医科大学南方医院。本指南主要起草人:杨文明、王宪波、汤其强、孙林娟、吴成翰、吴波水、邹忆怀、汪瀚、张成、张国梁、陈彪、林红、郑国庆、侯群、徐平、徐俊、高长玉、高月求、童光东、谢炜、鲍远程T/CAIM 002-2021II引言肝豆状核变性,又名
4、Wilson 病(Wilsons disease,WD),是常染色体隐性遗传的慢性铜代谢障碍性疾病1。致病基因ATP7B位于 13q14.3,ATP7B基因突变导致铜蓝蛋白合成障碍及铜在胆汁中排泄障碍,过量的铜沉积在肝脏、基底节、角膜、肾脏等器官,严重者铜离子可沉积 WD 患者全身各组织器官,从而出现复杂多变的全身症状2。如不能及时诊断尽早治疗,可因消化道出血、暴发性肝衰竭等并发症而死亡。WD 在不同地区和人群的发病率不一,世界卫生组织估计,WD 的全球患病率为 1/10000 到 1/300003。本病在国外的发病率以罗马尼亚、保加利亚等东欧国家及以色列、意大利为高,在亚洲,日本、韩国及东南
5、亚等国家和地区则是高发区,其中我国的发病率明显高于上述国家或地区。由于我国人口基数大,患病的绝对数多,造成的危害也大。由于 WD 的临床表现复杂多样,可覆盖大部分神经系统疾病的症状体征,并常以消化、泌尿、呼吸等系统疾病的症状体征为首发,导致 WD 易被误诊和漏诊,得不到及时有效的治疗,多数患者就诊时症状较重,病情恶化难以控制。目前西医对 WD 治疗多采用金属螯合剂如青霉胺等,但在临床治疗过程中,常因病情恶化、过敏反应、免疫损伤、骨髓抑制等副作用,限制了其临床应用,使本病成为西医临床的难治性疾病。WD 是目前为数不多,中医药在遗传代谢性疾病中能发挥明显优势的病种,尤其是中西医结合治疗本病可以优势
6、互补,发挥更好的 WD 治疗作用。2008 年中华医学会神经病学分会制订了肝豆状核变性的诊断与治疗指南4,国外曾发布欧洲肝脏病学会 2012 版Wilson 病临床诊疗指南5,2019 年印度国家肝病研究学会/印度儿科胃肠病、 肝病和营养学会/印度运动障碍学会临床实践指南: Wilsons 病的管理6,这些指南的应用推动了该病的诊疗,但目前尚无系统性总结肝豆状核变性中西医结合诊疗经验的相关指南,迫切需要制定肝豆状核变性中西结合诊疗指南。T/CAIM 002-20211肝豆状核变性中西医结合诊疗指南1 范围本标准规定了肝豆状核变性的中西医结合诊断和治疗。本标准适用于肝豆状核变性的中西医结合诊断与
7、治疗。2 术语与定义下列术语和定义适用于本标准2.1 肝豆状核变性 Hepatolenticular degeneration,HLD是铜代谢障碍导致以脑基底节变性和肝功能损害为主的常染色体隐性遗传病。2.2 Wilson 病 Wilsons disease,WD又称肝豆状核变性。3 指南的制订方法3.1 指南制订的原则本指南经中国中西医结合学会立项通过,由安徽中医药大学第一附属医院杨文明教授牵头,成立指南制定小组,组织全国本领域专家,经过问卷调查、专家咨询、专家论证等规范化程序而制订。本指南的设计与制订步骤参考国际临床指南、 中国中西医结合学会发布的 中国中西医结合学会团体标准管理办法 (试
8、行)等标准和要求。由于 WD 是临床罕见的疑难病,目前缺乏高质量的临床研究,本指南的制定主要基于现有大宗病例报道基础上,参考 2008 年中华医学会神经病学分会发布的肝豆状核变性的诊断与治疗指南,2008 年美国肝病学会发布的Wilson 病诊疗指南7,2012 版欧洲肝脏病学会Wilson 病临床诊疗指南,2019 年印度国家肝病研究学会/印度儿科胃肠病、 肝病和营养学会/印度运动障碍学会临床实践指南:Wilsons 病的管理、肝豆状核变性诊疗方案8、肝豆状核变性中医临床路径9,通过检索并纳入最新的研究成果,遵循“循证为主、共识为辅,经验为鉴”的原则进行制订,同时产生推荐意见。3.2 推荐意
9、见形成过程通过临床调查问卷,筛选获得临床问题,制订文献检索策略,进行文献检索,检索至 2020 年 4 月,通过归纳分析,确定证据等级,经过专家共识会,根据证据的质量,干预措施的利弊平衡,患者的价值观,医疗资源和成本的情况,最终形成指南推荐意见。T/CAIM 002-202123.3 推荐强度和证据等级标准本指南中的证据等级根据 GRADE 分级修订,参照目前国际通用的评价证据体的 GRADE 方法 ,有项因素可影响随机对照试验的证据级别,证据体初始得分为 0 分,于各因素中根据证据体的风险严重程度降低 1-2 分。 通过累计项因素中证据体的所降低的总分,最终决定其证据级别,分为 A(高质量)
10、、B(中等质量)、C(低质量)D(极低质量)4 个级别,推荐强度分为强推荐和弱推荐 2 个级别(表 1 和表 2)。中医药治疗方法缺乏高等级证据时,在循证医学原则指导下,充分考虑中医治疗的现状和经验,并通过专家充分讨论达成共识,形成推荐建议。表 1 GRADE 影响证据级别的因素降低因素严重程度降低等级倚风险严重-1不一致性不直接性非常严重不精确性-2发表偏倚表 2 推荐意见的证据等级及推荐等级级别详细说明证据级别A 高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B 中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C 低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果且该评估结果很
11、可能改变D 极低质量真实值可能与估计值大不相同,估计疗效结果很不确定推荐强度1 强推荐充分考虑到了证据的质量和患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见2 弱推荐证据价值参差不齐推荐意见存在不确定性或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等更倾向于较低等级的推荐4 诊断4.1 概述本病多发于儿童和青少年,少数可中年发病,偶见老年发病,发病年龄多在 535 岁。文献报道中经确诊的 WD 患者年龄最小者仅 9 个月10,最年长者 74 岁11。10 岁以前发病者多以肝损害为首发症状,10岁以后发病者多表现为神经系统症状、精神障碍,部分患者以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病变、肾功能损
12、害等为首发症状12。起病多缓慢,少数可由于外伤、感染等诱因而急性发病。部分患者以T/CAIM 002-20213暴发性肝衰竭起病而死亡。4.2 临床表现4.2.1 无临床症状的 WD:大约有 3040%的患者为无症状 WD 患者13,14,这些患者多在体检中偶然发现转氨酶升高,或者作为 WD 患者的同胞在家族筛查中被发现。4.2.2 神经系统临床表现15-22:神经系统受累主要表现为锥体外系症状,出现静止性、意向性或姿势性震颤、构音障碍、吞咽困难、怪异表情、肌强直、动作迟缓、屈曲姿势及变换姿势困难、慌张步态、舞蹈样动作、手足徐动等。小脑损害导致共济失调及语言障碍等。部分患者可有癫痫样发作。精神
13、症状也比较常见,如以精神障碍为首发或突出症状易误诊为精神疾病,患者常无故哭笑,且不能自制,往往伴有不安、激惹、对周围环境缺乏兴趣、淡漠无情或痴呆表情等,晚期可发展成严重的痴呆,出现幻觉等。4.2.3 肝脏损害临床表现:肝脏是本病首先累及的器官,多表现为非特异性慢性肝病症状群,如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等,部分患者表现无症状性肝脾肿大,或仅转氨酶升高,无任何临床症状,持续性血清转氨酶增高;急性或慢性肝炎;肝硬化(代偿或失代偿);甚至暴发性肝衰竭(伴或不伴溶血性贫血)23-27。4.2.4 角膜色素环(Kay
14、ser-Fleisher Ring,K-F Ring)28,29:K-F 环通常被认为是 WD 患者的特征性表现,但 K-F 环亦可见于其他疾病,约 50%的 WD 肝型患者可无此环。4.2.5 其他: 镜下血尿、 微量蛋白尿、 肾小管酸中毒、 急性非免疫性溶血性贫血、 骨关节病及肌肉损害等30-35。4.3 临床分型36:T/CAIM 002-20214表 3 WD 临床分型分型表现特点一、潜伏期型(症状前期型)无症状二、脑型1.广义肝豆状核变性型 (Wilson 型)(1)典型肝豆状核变性型肌张力障碍为主要症状(2)扭转痉挛型短期内发展成扭转痉挛状态(3)舞蹈-手足徐动型表现为舞蹈或舞蹈-
15、手足徐动样运动2.假性硬化型全身震颤明显,肌僵直较轻3.精神障碍型精神症状为主要表现三、内脏型1.肝型以肝脏损伤表现为主2.腹型起病后一般数天至 2 个月内死于肝衰竭3.肾型以肾脏损伤表现为主,无明显神经和肝病症状四、脑-内脏型兼具有神经功能损伤和内脏损伤五、骨-肌型以骨骼和肌肉病变为主六、脊髓型以进行性双下肢痉挛性截瘫为特征4.4 临床分期37:表 4 WD 临床分期分期表现特点症状前期无症状症状期出现各种临床表现恢复期经过治疗,症状部分或完全缓解稳定期症状稳定,24 小时尿铜稳定终末期不可逆的神经功能损害或肝、肾功能衰竭4.5 辅助检查T/CAIM 002-202154.5.1 铜代谢相关
16、的生化检查:a)血清铜蓝蛋白测定:血清铜蓝蛋白值与病情、病程及排铜疗效无关,不能作为病情监测或疗效观察指标。高达 95%的纯合子和 20%无临床症状的杂合子患者血清铜蓝蛋白0.2g/L;而 5%的纯合子,甚至高达 50%有严重肝损害的该病患者血清铜蓝蛋白可在正常范围,可能因为铜蓝蛋白为急性期反应蛋白,属于炎性蛋白,后期炎性反应时可升至正常38-40。b)血清铜氧化酶活力:血清铜氧化酶活力强弱与血清铜蓝蛋白含量成正比,故测定铜氧化酶活力可间接反映血清铜蓝蛋白含量,血清铜氧化酶0.2 活力单位;c)血清铜:正常人血清铜为 14.720.5mol/L,WD 患者血清铜降低,但诊断意义较铜蓝蛋白略低。
17、血清铜变化也与病情和疗效无关;d)24 小时尿铜:大多数 WD 患者 24 小时尿铜排泄量显著增加,服用驱铜药物后尿铜排泄量进一步增加,随着体内蓄积铜大量排出,24 小时尿铜排泄量逐渐降低,因此 24 小时尿铜排泄量可作为临床驱铜药物剂量调整的重要参考指标,同时也是疗效及病人服药依从性判定的客观指标,WD 患者一般 24 小时尿铜100g41。对一些尿铜改变不明显但临床怀疑为 WD 患者,可采用青霉胺负荷试验,作为本病的一种辅助诊断方法,此项检查对儿童诊断意义较大42。e)肝铜:肝铜是诊断本病的重要指标,生化检查不能确诊的病例测定肝铜量是必要的43。WD 患者肝铜含量多250g/g 干重以上(
18、正常人小于 50g/g 干重),但因为一些存在广泛肝纤维化、肝实质细胞减少的患者,肝铜含量也会减少,而且由于肝铜在肝脏中分布不均匀,因此,即使所测肝铜含量100g/24h(1.6mol/24h);肝铜250g/g(干重)。凡具备上述-或-项者可确诊为肝豆状核变性临床表现型;具备-或-项者属症状前型;仅具备、项或、项者应怀疑本病,通过第项确诊。4.7 证候诊断8, 9:4.7.1 湿热内蕴证:手足颤抖,言语含糊,行走困难,启步艰难,肢僵挛缩,口涎不止,口苦或臭,头目昏眩,纳谷不香,腹胀痞满,尿赤便结,鼻衄齿衄,黄疸水臌,舌质偏红或红,舌苔黄腻,脉弦滑数。4.7.2 痰瘀互结证;言语謇涩,肢体抖动
19、,屈伸不利,表情呆板,反应迟钝,泛恶流涎,胸脘痞满,纳呆便秘,胁下积块,触按疼痛,肌肤甲错,舌质黯淡或有瘀斑,苔薄腻,脉弦滑。4.7.3 肝气郁结证:精神抑郁,反应迟钝,表情呆滞,或性情异常,急躁易怒,哭笑失常,肢体抖动,步态不稳,语言含糊,饮水呛咳,头昏且胀,胸胁或少腹胀闷窜痛,脘闷纳呆,舌质淡红苔白脉弦。4.7.4 肝肾阴亏证:肢体抖动,手舞足蹈,膝挛趾收,躯体扭转,步履蹒跚,酸楚频作,呆傻愚笨,言语含糊,腰酸腿软,头晕目眩,口咽干燥,五心烦热,盗汗便秘,舌干红,少苔,脉弦细数。4.7.5 脾肾阳虚证: 腹大胀满,纳呆便溏,腹痛绵绵,喜温喜按,畏寒神倦,四肢不温,面色白,遍身不泽,口淡不渴
20、,肢体浮肿,小便短少,舌淡胖,苔白滑,脉沉迟无力。4.8 病情程度评估4.8.1 改良 Goldstein 临床分级50:0 级:无明显临床症状及体征,能正常生活和工作。级:极轻微震颤、肌僵直,但自理日常生活及从事轻工作。级:轻至中度震颤、肌僵直,紧张时加重;或轻至中度肝脾大,肝功能轻度损害,能在别人协助下料理部分日常生活。级:中度震颤或轻至中度扭转痉挛;轻至中度腹腔积液和(或黄疸),肝功能中度损伤,日常生活大部分需别人协助。级:高度震颤或严重扭转痉挛;高度腹腔积液和(或黄疸),肝功能严重损伤,完全需别人帮助才能卧床生活。T/CAIM 002-20217级:植物人状态或肝昏迷。四肢重度挛缩畸形
21、,无主动动作。或大量腹水,严重肝功能损害。4.8.2 统一 Wilson 病评定量表(the unified Wilson disease rating scale,UWDRS)51:该量表分别从神经功能损伤、肝脏损伤和精神症状三个方面对 WD 患者进行评估。在评价 WD 患者严重程度及治疗效果方面,具有较好的信度和效度。适合进行临床评估和科学研究。推荐意见:推荐意见 1:对 345 岁不明原因的肝功能异常患者须考虑是否 WD(强推荐,证据等级 B)。推荐意见 2:阳性家族史是 WD 的间接证据(强推荐;证据等级 B)。推荐意见 3:K-F 环对 WD 有高度特异性,考虑 WD 患者其 K-F
22、 环须裂隙灯检查证实,神经症状明显但 K-F环阴性不能除外 WD 诊断(强推荐;证据等级 B)。推荐意见 4:血清铜蓝蛋白水平极低(50mg/L)是诊断 Wilson 病的强有力证据,铜蓝蛋白值临界或正常水平不能排除 WD 诊断,需要进一步检测确认是否为 WD(强推荐;证据级别 B)。推荐意见 5:基础 24 小时尿铜100g 对有症状的患者是一种非常有用的诊断测试,如40g 提示可能为WD,需进一步复查(强推荐;证据级别 B)。推荐意见 6: 对疑诊 WD 儿童可予青霉胺负荷试验, 方法是先服青霉胺 500mg(体重不计), 12h 后再服 500mg,当日收集 24h 尿量测铜,如1600
23、g 诊断 WD 有价值。成人患者此项检查有很高的假阳性结果,不宜用于诊断(弱推荐;证据级别 B)。推荐意见 7:对于有神经系统表现的 Wilson 病患者,在治疗前均应进行神经系统评估及脑部影像学检查,最好选用 MRI;对无神经系统症状且符合 Wilson 病的患者,也应进行此项检查(强推荐;证据级别 C)。推荐意见 8:肝脏铜的组织化学染色只能为 WD 的诊断提供支持证据(弱推荐;证据等级 B)。推荐意见 9:基因检测突变的发现有助于诊断,但未发现突变不能完全排除本病。推荐ATP7B突变分析作为临床诊断试验,以支持怀疑有 WD 患者的 WD 诊断(强推荐;证据等级 B)。5 治疗5.1 西药
24、治疗5.1.1 驱铜治疗驱铜及阻止铜吸收的药物:能强力促进体内铜离子排出,重金属络合剂如青霉胺、二巯丙磺钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸等;阻止肠道对外源性铜的吸收,如锌剂、四硫钼酸盐等。(1)D-青霉胺(Penicillamine,PCA):PCA 为青霉素的水解产物,属强效金属螯合剂,在肝中可与铜形成T/CAIM 002-20218无毒复合物,促使其在组织沉积部位被清除,减轻游离铜的毒性。PCA 对不同类型 WD 患者其疗效和不良反应有很大差异,必须个体化给药,即根据患者年龄、临床分型、病程及用药后尿排铜量等确定其服用剂量及服用持续时间52-54。1)用法: 青霉素皮试阴性才可服用。 剂量为
25、7501000 mgd, 最大剂量可达 2000mgd。 应从小剂量(250mg/d)开始,每 34 天递增 250mg,至尿铜量较用药前明显增高或 PCA 总量达 10002000mg/d 为止。剂量为 2030mgkg-1d-1。维持量成人为 7501000mg/d,儿童为 600-800mg/d 左右。应空腹服药,最好在餐前 1h、餐后 2h 或睡前服用,勿与锌剂或其他药物混服。使用 PCA 过程中,建议每 2-4 周测 24h 尿铜作为调整药量的指标,如多次测定 24 h 尿铜量均为 200-500g 左右,且症状稳定者,表示用量足够,可减量或间歇用药,例如服两周停两周,或服 10d
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