咪唑促进一锅法高效合成多取代2-喹啉酮类化合物.pdf
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1、DOI:10.13876/J.cnki.ydnse.230064第 42 卷 第 3 期2023 年 9 月延安大学学报(自然科学版)Journal of Yanan University(Natural Science Edition)Vol.42 No.3Sep.2023咪唑促进一锅法高效合成多取代2-喹啉酮类化合物刘怡阳1,樊荣荣1,白育斌1,2,黄亮珠1,2,3*(1.延安大学 化学与化工学院;2.陕西省化学反应工程重点实验室;3.三嗪化合物与多级孔材料研究所,陕西 延安 716000)摘要:2-喹啉硐类化合物是主要的有机合成中间体。报道了咪唑促进的2-胺基二苯甲酮与丙二酸酯单酰氯在温
2、和条件下的高效缩合、加成、环化反应,能以70%99%的分离产率合成不同取代2-喹啉酮类含氮杂环化合物,具有很好的底物适用性。该反应无需惰性气体保护,可在空气中反应,操作简单,易于放大生产。反应机理研究表明,使用的咪唑既可以作为酰胺化的缚酸剂,过量的咪唑同时可以催化分子内的羟醛缩合反应,从而实现一锅法高效合成多取代2-喹啉酮含氮杂环化合物,为含有2-喹啉酮骨架的天然产物或药物的合成提供了有效的合成方法。关键词:碱催化;咪唑;分子内加成环化反应;2-喹啉酮类化合物中图分类号:O626.4 TQ25 文献标识码:A 文章编号:1004-602X(2023)03-0007-062-喹啉酮是一类重要的含
3、氮杂环化合物,因其独特的母体骨架结构常被广泛用于药物分子和各类功能材料合成1-2。该类含氮杂环化合物通常具有很好的药物活性,如抗癌3-4、抗菌5-6、抗疟疾7以及治疗阿尔兹海默病8和精神分裂9等。此外,2-喹啉酮类化合物还是一种重要的有机合成中间体,用于合成稠杂环化合物10-11。目前,已报道2-喹啉酮类化合物的合成方法主要有苯胺和炔的串联环化反应(图式1A)12-13、分子内Houben-Hoesch反应(图式1B)14-15、Pd催化羰基环化反应(图式1C)16-17、分步酰胺化缩合与强碱促进的分子内加成环化反应(图式1D)18等。尽管上述方法丰富了2-喹啉酮化合物的合成途径,但依然存在反
4、应条件苛刻、催化剂或底物昂贵、步骤繁琐等不足。因此,发展一种操作简单、条件温和、产率高、底物普适性好的方法用于制备2-喹啉酮类化合物具有重要意义。针对上述问题,本文从2-氨基二苯甲酮出发,在碱的促进下,与丙二酸单乙酯酰氯反应,无需惰性气体保护直接一锅法高效合成2-喹啉酮类化合物,进一步提升和优化构筑2-喹啉酮骨架结构多样性的效率和方法(图式1E)。碱促进的2-氨基二苯甲酮与丙二酸单乙酯酰氯在温和条件下的缩合、加成与环化一锅法反应,在理论上是可行的高效合成方法,具有明显的步骤经济性,契合绿色化学理念。本文使用过量的咪唑,兼具碱性和分子内羟醛缩合催化剂作用,可在温和条件下促进酰胺化反应与分子内的加
5、成环化反应,最终实现咪唑促进的一锅法高效制备多取代2-喹啉酮类化合物,该方法具有底物适用性好,操作简单,反应条件温和,便于放大生产等特点。1实验部分1.1主要材料与试剂碳酸钾、碳酸钠、1,8-二氮杂双环 5.4.0 十一碳-7-烯(DBU)、咪唑、三乙胺(Et3N)、N-甲基咪唑、2-氨基二苯甲酮、2-氨基-5-氯二苯甲酮、2-氨基-5-氯苯基(2-氟苯基)甲酮、2-氨基苯基(4-氟苯基)收稿日期:2023-08-12基金项目:陕西省科技厅自然科学基金项目(2021JQ-716);延安大学博士科研启动基金项目(YDBK2019-02)作者简介:刘怡阳(1998),女,陕西西安人,延安大学硕士研
6、究生。*通信作者延安大学学报(自然科学版)第 42 卷 甲酮、2-氨基-5-溴二苯甲酮、2-氨基-4,6-二溴苯甲醛、2-氨基苯基(4-氯苯基)甲酮、2-氨基-5-氯苯基(2-氯苯基)甲酮、5-氯-2-甲氨基二苯甲酮、丙二酸单乙酯酰氯、丙二酸单甲酯酰氯、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氧六环均购自探索平台、九鼎化学与安耐吉化学试剂提供商,试剂及材料均为分析纯。购买后直接使用,无需进一步纯化处理。1.2主要仪器JNM-ECZ400S型 NMR 核磁共振仪(日本电子公司);IKA-RV-10型旋转蒸发仪与 IKA C-MAG-
7、HS7 型磁力搅拌器(艾卡(广州)仪器设备有限公司);WFH-203B型TLC显色暗箱式紫外分析仪(杭州齐威仪器有限公司);DLSB-5/20低温冷却循环泵(郑州国瑞仪器有限公司);SHZ-D()循环水式多用真空泵与FA2204分析电子天平(万分之一)(上海力辰邦西仪器科技有限公司)。1.3反应条件筛选与优化以2-胺基二苯甲酮(1a)与丙二酸单乙酯酰氯(2a)为模板反应原料,进行反应条件筛选与优化(表1),对反应中使用的碱、溶剂、温度、浓度等因素进行探索。通过单一变量控制法,当使用1.5当量的咪唑作为碱,在CH2Cl2(2.0 mol/L)于空气中50 反应12 h,1a完全转化,其3a分离产
8、率为99%,(表1,entry1);分别以1.5当量的碳酸钾、碳酸钠、DBU和N-甲基咪唑为碱代替咪唑时,能以36%83%的收率得到3a(表1,entry2);如使用Et3N作为碱性时,A.炔酰胺环化HNHNB.分子内的Houben-Hoesch反应D.分步酰胺化与环化 OOR2R1R2R1R1R1R1R1R2R2R1R1R1R2R1R1R2R3NOCNRNOORor TfOMe(R3=H)C.Pd催化分子内的羰基化环化反应RNHRNOE.碱促进的一锅法合成反应NH2ORClO碱NHOOfirst stepsecond stepRNHOCO2EtNaOEtrefluxNH2ORClO碱RNHO
9、CO2Etone-pot reactionCH2CO2EtCH2CO2EtCH2CO2Etor KOtBu(R3CO)2OPd(OAc)2TFA/CH2Cl2Pd(OAc)2Cu(OAc)2,CO图式1 取代2-喹啉酮类化合物合成方法8第 3 期刘怡阳 等:咪唑促进一锅法高效合成多取代2-喹啉酮类化合物几乎得不到3a(表1,entry3),而只得到酰胺化产物4a。随后对常见的有机反应溶剂 THF、DMF、乙酸乙酯(EA)、乙腈和二氧六环进行筛选分别代替CH2Cl2时,结果能以 40%76%收率得到 3a目标产物(表1,entry4);而以DMSO代替CH2Cl2时,几乎得不到3a(表1,ent
10、ry5)。完成碱和溶剂的筛选后,又对 反 应 温 度(表 1,entry6-7)、反 应 浓 度(表 1,entry8)、惰性气体保护(表1,entry9)、空白对照实验(表1,entry10)进行了考察,最终确定最佳反应条件。1.4底物拓展在确定了该反应的最佳反应条件后(表 1,entry1),在该条件下对取代 2-胺基二苯甲酮(1a-1i)以及酰氯进行底物拓展(见表2),合成多取代2-喹啉酮类杂环化合物3a-3l,产率为70%99%(表2,entry1-12);同时对底物(1a-1i)进行 10 倍放大实验,当使用底物放大至10 mmol时,分离纯化产率达70%95%(表2,entry1-
11、9)。因此该反应操作简单,于空气中反应,有利于放大生产,便于多取代2-喹啉酮类杂环化合物的规模化生产。1.5实验步骤将2-胺基二苯甲酮(1.0 mmol)和咪唑(1.5 mmol)加入到CH2Cl2(2.0 mol/L)中,冰浴搅拌下缓慢滴加丙二酸单乙酯酰氯(1.1 mmol),无需惰性气体保护,待滴加完毕后于空气中50 下反应12 h,TLC检测至反应完全后,加10 mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(10 mL*3),分液后干燥、过滤、浓缩,得到粗产物。经柱层析分离,得纯的产物目标产物3a-3l。2结果与分析2.1结构表征数据对合成得到的纯化合物3a-3l经核磁与高分辨质谱等手段表征,对化合物
12、结构进行了确认。4-苯基-2-喹啉酮-3-羧酸乙酯(3a):白色固体,m.p.:204205。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),:12.28(s,1H),7.58(ddd,J=8.4,6.8,1.7 Hz,1H),7.52(dd,J=5.1,1.9 Hz,3H),7.41(d,J=8.3 Hz,1H),7.347.31(m,2H),7.187.13(m,1H),7.11(dd,J=8.1,1.6 Hz,1H),3.94(q,J=7.1 Hz,2H),0.85(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6),:165.1,158.6,148.5,13
13、8.7,134.1,131.6,129.0,128.6,128.5,127.1,126.7,122.5,118.3,115.8,60.6,13.6;HRMS(ESI)m/z calcd for 表2底物拓展与放大实验+23ClOCO2RNOCO2RR2咪唑(1.5当量)CH2Cl2(2.0 mol/L)0 rt,then 50,12 h1R2ONHR1R1R3R3Entry123456789101112REtEtEtEtEtEtEtEtEtMeMeMeR1/R2/R3R1=R3=H,R2=PhR1=6-Cl,R2=Ph,R3=HR1=6-Cl,R2=2-F-C6H4,R3=HR1=R3=H,R
14、2=4-F-C6H4R1=6-Br,R2=Ph,R3=HR1=5,7-di-Br,R2=R3=HR1=R3=H,R2=4-Cl-C6H4R1=6-Cl,R2=2-Cl-C6H4,R3=HR1=6-Cl,R2=Ph,R3=MeR1=R3=H,R2=PhR1=6-Br,R2=Ph,R3=HR1=6-Cl,R2=Ph,R3=H产物3a3b3c3d3e3f3g3h3i3j3k3l分离产率/%1.0 mmol99999599709576719099999910 mmol959083907688707589-表1模板反应条件筛选与优化表a+温度、浓度1a2a3a碱、溶剂PhONH2ClOCO2EtHNOC
15、O2EtPh+PhOHNOCO2Et4aEntry12345678910Conditions咪唑(1.5当量),CH2Cl2(2.0 mol/L),50,12 h,空气K2CO3或Na2CO3或DBU或N-甲基咪唑代替咪唑Et3N代替咪唑THF或DMF或EA或乙腈或二氧六环代替CH2Cl2DMSO代替CH2Cl225 代替50 40 或60 代替50 0.25或0.5或1.0 mol/L代替2.0 mol/LN2代替空气不添加咪唑产率(3a)/%9936835407655889055859830注注:a 模型反应实验操作方法:2-胺基二苯甲酮1a(1.0 mmol)和碱(1.5 mmol)加入
16、到相应的2 mL溶剂中,随后冰浴搅拌下,缓慢滴加丙二酸单乙酯酰氯2a(1.1 mmol),无需惰性气体保护,待滴加完毕后于空气下加热反应12 h,TLC检测至反应完全后,加 10 mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(10 mL*3),分液后干燥、过滤、浓缩,得到粗产物3a。经柱层析分离得分离产率。9延安大学学报(自然科学版)第 42 卷 C18H15NO3Na M+Na+:316.095 0;Found:316.094 2。6-氯-4-苯基-2-喹啉酮-3-羧酸乙酯(3b):白色 固 体,m.p.:198199 。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):12.44(s,1H),7.63(d
17、d,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.54(dd,J=5.0,1.7 Hz,3H),7.42(d,J=8.8 Hz,1H),7.34(dd,J=6.6,3.0 Hz,2H),7.00(d,J=2.3 Hz,1H),3.95(q,J=7.1 Hz,2H),0.84(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):164.7,158.4,147.4,137.5,133.4,131.5,129.3,128.7,128.6,127.7,126.4,125.8,119.6,117.9,60.8,13.5;HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14ClN
18、O3Na M+Na+:350.056 0;Found:350.056 1。6-氯-4-(2-氟苯基)-2-喹啉酮-3-羧酸乙酯(3c):白色固体,m.p.:224225。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):7.67(dd,J=8.8,2.3 Hz,1H),7.63(d,J=4.8 Hz,1H),7.477.36(m,4H),6.956.90(m,1H),3.97(dd,J=7.1,5.1 Hz,2H),0.85(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6):164.7,159.1(d,J=247.5 Hz),158.6,142.7,137.8,13
19、2.6(d,J=8.0 Hz),132.4,131.2(d,J=2.0 Hz),129.4,127.2,125.6,125.5(d,J=3.0 Hz),121.3(d,J=17.2 Hz),119.6,118.5,116.4(d,J=20.2 Hz),61.4,14.0;HRMS(ESI)m/z calcd for C18H13ClFNO3Na M+Na+:368.046 6;Found:368.046 1。4-(4-氟苯基)-2-喹啉酮-3-羧酸乙酯(3d):白色固体,m.p.:209210。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):12.30(s,1H),7.617.56(m,1H)
20、,7.41(d,J=8.5 Hz,1H),7.39(s,2H),7.37(d,J=2.5 Hz,2H),7.16(t,J=8.1 Hz,1H),7.11(dd,J=8.2,1.5 Hz,1H),3.97(q,J=7.1 Hz,2H),0.89(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6):165.5,162.9(d,J=246.0 Hz),159.0,148.1,139.2,132.2,131.5(d,J=8.4 Hz),130.9(d,J=3.1 Hz),127.5,127.5,123.1,118.8,116.2(d,J=14.9 Hz),116.0,61.
21、2,14.1;HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14FNO3Na M+Na+:334.085 5;Found:334.085 2。6-溴-4-苯基-2-喹啉酮-3-羧酸乙酯(3e):白色固体,m.p.:233234。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):12.43(s,1H),7.75(dd,J=8.8,2.2 Hz,1H),7.55(d,J=1.4 Hz,1H),7.54(d,J=2.2 Hz,2H),7.387.33(m,3H),7.14(d,J=2.2 Hz,1H),3.95(q,J=7.1 Hz,2H),0.85(t,J=7.1 Hz,3H);13C NM
22、R(100 MHz,DMSO-d6):164.7,158.3,147.3,137.8,134.2,133.4,129.3,128.8,128.7,128.6,127.7,120.1,118.1,114.2,60.8,13.5;HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14BrNO3Na M+Na+:394.005 5;Found:394.004 7。5,7-二溴-2-喹啉酮-3-羧酸乙酯(3f):淡黄色固体,m.p.:223224。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):11.05(s,1H),8.47(s,1H),8.15(s,1H),8.14(s,1H),4.29(q,
23、J=7.1 Hz,2H),1.30(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):163.3,157.9,142.0,137.0,131.0,128.1,124.9,120.2,116.2,113.5,60.8,13.7;HRMS(ESI)m/z calcd for C12H9Br2NO3Na M+Na+:395.884 7;Found:395.884 1。4-(4-氯苯基)-2-喹啉酮-3-羧酸乙酯(3g):白色固体,m.p.:218219。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):12.33(s,1H),7.637.56(m,3H),7.41(d,J
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