老年HR阳性_HER2阴性晚期乳腺癌患者在氟维司群耐药后应用西达本胺治疗的临床观察.pdf
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1、老年医学与保健2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4短篇论著老年HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者在氟维司群耐药后 应用西达本胺治疗的临床观察初钊辉复旦大学附属华山医院肿瘤科,上海200040摘要目的观察西达本胺治疗老年性激素受体(HR)阳性和人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期女性乳腺癌患 者在氟维司群耐药出现肝转移后相对难治情况下的疗效。方法 收集2020年12月1日-2022年8月1日复旦大学附属 华山医院肿瘤科收治的老年女性患者,经氟维司群治疗后耐药并发生肝转移,肝转移病理证实HR阳性/HER
2、2阴性,筛选 出2例患者在内分泌基础上应用西达本胺治疗,30 mg/次,每周2次,分析其疗效和不良反应。结果2例患者在西达本 胺联合内分泌治疗6个月后肝转移灶均缩小,1例患者维持时间大于7.5个月,另1例患者无进展生存期长达14个月,而 且是在氟维司群耐药后继续使用仅加用西达本胺就可见肝转移灶缩小,更直观地显示其逆转内分泌耐药的作用,均无明 显不良反应。结论 老年HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者在氟维司群耐药后出现肝转移使用西达本胺,初步观察到 耐受性良好,可逆转内分泌耐药,其疗效值得进一步验证。关键词老年;西达本胺;乳腺癌;肝转移;内分泌耐药;临床疗效2020年全球癌症流行病学的数据显示
3、,中国新发 乳腺癌患者40万,约占全球新发癌症患者的18.4%,乳腺癌患者中约60%为性激素受体(HR)阳性和人表 皮生长因子受体2(HER2)阴性,HR阳性的乳腺癌患 者可以术后辅助内分泌治疗,降低复发转移成为晚期 的风险,即使复发转移,针对HR阳性/HER2阴性的晚 期乳腺癌,也可选择内分泌治疗为主的治疗,以控制 肿瘤发展。在内分泌治疗时,多数初始有效,终会因 各种原因出现耐药除常见的骨转移外,会发生内 脏转移,在内脏转移中肝转移预后较差,来自中国临 床肿瘤学会数据库显示,肝转移占20.2%2,老年患 者更倾向选择不良反应较小的内分泌治疗,而不是不 良反应较大的化疗。当老年患者同时遭遇肝转
4、移 和内分泌治疗耐药,往往面临难治和更大挑战的局 面,化疗往往不能耐受也不愿被选择。在单药内分泌治疗时代,治疗HR阳性/HER2阴 性晚期乳腺癌的药物主要分为3大类:(1)选择性雌 激素受体调节剂(例如三苯氧胺、托瑞米芬);(2)芳 香化酶抑制剂(包括非笛体类的来曲哩和阿那曲哩以 及笛体类的依西美坦);(3)选择性雌激素受体下调 剂(氟维司群)。其中氟维司群被批准用于HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌,可应用于(1)和(2)治疗失败 后的患者,当氟维司群耐药后如何治疗,国内CSCO指 南目前无明确推荐。西达本胺是全球首个口服的亚型选择性组蛋白去 乙酰化酶(HDAC)抑制剂,属于全新抗肿瘤作用机制
5、的 表观遗传调控剂类药物,西达本胺与内分泌治疗具有协 同增效作用,在一定程度上增敏内分泌治疗或逆转内分 泌耐药。皿期随机对照的ACE研究证实,在依西 美坦基础上联合西达本胺1 4线治疗HR阳性/HER2 阴性晚期乳腺癌,中位无进展生存(PFS)可以从3.8个 月延长至7.4个月,因此西达本胺于2019年11月获批 应用于乳腺癌,成为内分泌治疗基础上可联合的靶向治 疗选择之一。但ACE研究中仅7%的患者既往使用过 氟维司群,因此西达本胺对氟维司群耐药患者的疗效需 要真实世界的数据进一步来补充和验证。本研究针对老年HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌 患者,当氟维司群耐药后出现肝转移的治疗困境时,观察
6、使用西达本胺是否能逆转内分泌治疗耐药并进 行经验分享,旨在能为老年患者提供有效并耐受性良 好的治疗方案。1资料与方法1.1 般资料 收集2020年12月1日一2022年8月1日复旦大学附属华山医院肿瘤科收治的老年HR 阳性/HER2阴性晚期乳腺癌女性患者,经氟维司群 500 mg肌注,每4周1次(第1个月每2周1次)治疗 后耐药并发生肝转移,并经穿刺活检病理证实仍为 828 老年医学与保健2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.4HR阳性/HER2阴性。HR阳性定义为雌激素受体(ER)和或孕激素受体(PR)阳性
7、,即免疫组化核染色 比例细胞1%;HER2阴性定义为免疫组化检测0或 1+,当2+时需经FISH检测HER2无扩增才最终判 断为阴性。这些患者下一步治疗选择内分泌治疗基 础上联合西达本胺30 mg/次,每周2次,本次研究共 筛选出符合条件的患者2例。1.2资料分析分析患者经西达本胺治疗前后的肝 转移等影像学资料,采用RESIST1.1评估最佳疗效 为病情稳定、部分缓解还是完全缓解,计算使用西达 本胺的无进展生存期,并记录治疗期间的不良反应。2结果患者的一般情况和临床特征如下:病例1,患者1998年于外院行右乳癌改良根治术,病理为浸润性导管癌,肿块2 c m,右腋窝淋巴结未见转 移。在术后6次辅
8、助化疗序贯辅助放疗(具体不详)后,患者处于绝经前状态,因此辅助内分泌治疗,选择使用 他莫昔芬治疗5年,但是3年后患者自行终止治疗。患者61岁时于(术后18年)2016年11月发现右侧 大量胸水,就诊于外院呼吸科,右侧胸水脱落细胞块病 理提示腺癌。同时发现多发骨转移灶,外院曾诊断为右注:图中1A3A和1B3B分别表示,西达本胺+托瑞米芬治疗 前和治疗6个月后,肝转移灶缩小,部分消失,右侧胸水增多。实心 箭头指示肝转移灶;虚心箭头指示右侧胸水。图1病例1治疗前后CT结果比较侧胸腔转移癌,原发灶首先考虑肺癌,乳腺癌不能除外,因此兼顾二者给予姑息化疗(培美曲塞+顺钳)每34 周1次,共6次,6个月后胸
9、水明显减少,评估疗效为部 分缓解,序贯培美曲塞单药维持化疗共6次。2018年 3月患者因骨转移灶增多就诊于本院,原胸水脱落细胞 块病理加做免疫组化,检测ER阳性和PR阳性,最终证 实为乳腺癌术后胸腔和骨多发转移,此时患者63岁,已 绝经,给予一线姑息内分泌治疗,使用阿那曲瞠,6个月 后PET/CT评估临床接近完全缓解,19个月后新发骨 转移灶,评估病情进展;二线姑息内分泌治疗,依西美坦 最佳疗效为病情稳定,7个月后新发骨转移灶;三线姑 息内分泌治疗,氟维司群最佳疗效为病情稳定,5个月 后新出现肝多发转移灶,肝转移灶穿刺病理免疫组化显 示ER70%强阳性,PR10%弱阳性,Ki67(15%阳性)
10、和 HER2(0),肝转移灶的分子分型为HR阳性/HER2阴 性,此时患者对氟维司群耐药。2020年12月此时患者65岁,接受四线姑息内分泌 治疗托瑞米芬联合西达苯胺治疗。复查CA153水平,3 个月后先明显下降(800413 U/mL),6个月后略反弹(413472 U/mL)o B超示肝内转移灶最大径进行性 缩小(5.9 x 3.4 c m-2.0 x 1.1 c m-1.4 x 1.1 c m)。6 个月后CT结果与治疗前相比肝转移灶缩小,但是右 胸水增多。见图1。胸水脱落细胞块病理证实为乳腺 癌转移,免疫组化示ER阴性,PR阴性,Ki67(2%阳 性),HER2(0),证实胸水进展是因
11、为肿瘤本身存在 HR表达转阴的异质性。为了能兼顾控制胸水HR阴 性和肝表达HR阳性的肿瘤细胞,2021年6月五线治 疗在保留原四线治疗基础上增加口服化疗:卡培他滨 625 mg/n?海天2次,持续2周,每3周为1疗程,1.5 个月后复查CA153水平明显下降(472175 U/mL),CT示右胸水明显减为少量,肝转移灶与前相仿。西 达本胺联合托瑞米芬内分泌治疗时无明显骨髓抑制 和胃肠道不良反应等,耐受性良好,当联合卡培他滨 口服化疗时,患者因呕吐、腹泻的胃肠道不良反应无 法耐受而拒绝继续治疗。该患者在氟维司群耐药后,经西达本胺治疗后肝 转移灶缩小,并维持大于7.5个月,姑息内分泌治疗归 纳见表
12、lo病例2,患者于2009年11月行左乳癌改良根治 术,术后病理证实为左乳肿块3 c m,浸润性导管癌,左 腋淋巴结1/10(+),免疫组化显示ER(80%强阳性),PR(50%强阳性),Ki67(10%阳性),HER2(1+)o 术后辅助化疗(多西他赛+表柔比星+环磷酰胺),829老年医学与保健2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca r e,2023,Vo l.29.No.43周为1个疗程,共进行6个疗程,序贯辅助放疗,患 者当时处于围绝经期,因此辅助内分泌治疗时选择先 用他莫昔芬治疗4年,其后再用来曲瞠治疗5年,截止 于2019年9月,共治疗9年
13、。患者64岁时因骨痛查PET/CT示左内乳、纵膈和 双肺门淋巴结、骨多发转移和胸骨旁软组织转移,立 即于2020年5月行胸骨旁软组织穿刺,病理证实:乳 腺癌转移,免疫组化显示ER(60%强阳性),PR(30%强阳性),Ki67(4%阳性),HER2(2+),经 FISH 检 测最终确认为阴性。2020年6月外院单药紫杉醇姑 息化疗2月余后骨痛消失,因肝功能异常而停止化疗。2020年9月起本院给予一线姑息内分泌治疗:氟维司 群500 mg肌注1次/4周(首个月为1次/2周),最佳 疗效为病情稳定,8个月后胸骨旁软组织肿块增大,并且新出现肝多发转移灶,评估病情进展。肝穿刺活 检病理免疫组化显示ER
14、(50%强阳性),PR(20%中 等阳性),Ki67(50%阳性),HER2(1+),分子分型仍 为HR阳性/HER2阴性。2021年5月至2022年7月采取二线姑息内分泌治 疗,继续使用氟维司群联合西达苯胺治疗,无明显骨髓 抑制等不良反应,6个月后胸骨旁软组织肿块缩小(见 图2),肝转移灶缩小(见图2),最佳疗效影像学评估 为病情稳定,PFS长达14个月,无明显骨髓抑制等不 良反应,耐受性良好。姑息内分泌治疗归纳见表2。注:图中4A5A和4B5B表示,西达本胺+氟维司群治疗前和 治疗6个月后,白色虚线箭头指示胸骨旁肿块缩小、黑色虚线箭头 指示肝转移灶缩小。图2病例2治疗前后CT结果比较Y.*
15、.車亠分3讨论在本研究中老年HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌 患者的共同临床特征包括:(1)复发转移后首先接受 化疗,其后才选择内分泌治疗;(2)单药内分泌治疗,患者曾一度敏感,氟维司群治疗后进展发生肝转移;(3)肝转移灶经病理证实仍为HR阳性/HER2阴性;(4)氟维司群耐药后选择西达本胺联合内分泌治疗6个 表1病例1在乳腺癌术后辅助内分泌治疗(他莫昔芬)结束后15年发生右胸腔和骨转移,姑息化疗后接受的的姑息内分泌治疗经过和转归姑息内分泌治疗线数具体方案最佳疗效PFS(个月)结果一线阿那曲哩接近完全缓解196个月后右侧肿瘤性胸水消失,骨转移灶未见FDG代谢 增高,19个月后骨转移灶增多二线依
16、西美坦病情稳定7骨转移灶增多三线氟维司群病情稳定5新发肝转移灶四线西达本胺+托瑞米芬部分缓解6肝转移灶持续缩小,6个月后右侧胸水(HR阴性)增多五线西达本胺+托瑞米芬+卡培他滨病情稳定1.5肝转移灶维持缩小状态,右侧胸水减少表2病例2在乳腺癌术后辅助内分泌治疗(他莫昔芬序贯来曲哩)结束后8个月发生骨和软组织转移,姑息化疗后接受的姑息内分泌治疗经过和转归姑息内分泌治疗线数具体方案最佳疗效PFS(个月)结果一线氟维司群病情稳定8新发肝转移灶二线西达本胺+氟维司群病情稳定146个月后肝转移灶缩小830老年医学与保健 2023 年第 29 卷第 4 期 Ger ia t r Hea l t h Ca
17、r e,2023,Vo l.29.No.4月后肝转移灶均缩小,尤其是病例2氟维司群进展后 未换药,仅联合西达本胺,可再次显效,更直观过地展 现出西达苯胺能逆转内分泌耐药,而且PFS长达14个 月;(5)西达本胺联合内分泌治疗,耐受性良好。HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌一线姑息内分泌 治疗联合CDK4/6抑制剂,目前已经成为国内外各大 指南一致的推荐。但是,PALOMA3研究切提示,既 往接受过姑息化疗的患者在氟维司群基础上联合哌 柏西利,未发现总生存(OS)获益,因此优先推荐 CDK4/6抑制剂在化疗前使用。但是,既往国内真实 世界中患者在一线接受过化疗的比例往往高于单药 内分泌治疗図,即使
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