具栖冬青苷的分析检测、药效及药代研究进展.pdf
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1、广 东 化 工 2023 年 第 16 期 94 第 50 卷 总第 498 期 具栖冬青苷的分析检测、药效及药代研究进展具栖冬青苷的分析检测、药效及药代研究进展 董琳玲,林宇杰,王佩婧,徐锁成,方芷怡,石雪松,吴亮*(南京中医药大学 药学院,江苏 南京 210023)摘 要具栖冬青苷作为冬青属植物/药材中含量最高的主要活性成分之一,具有活血通脉、心血管保护等方面的药理活性。本文主要从分析检测、药效及作用机制、药代动力学这三部分,对具栖冬青苷的研究进展进行综述,为其进一步研究开发和临床合理用药提供科学依据。关键词具栖冬青苷;冬青属;分析检测;药理作用;药物代谢动力学 中图分类号R932 文献标
2、识码A 文章编号1007-1865(2023)16-0094-03 Research Progress on Analysis and Detection,Pharmacodynamics and Pharmacokinetics Study of Pedunculoside Dong Linling,Lin Yujie,Wang Peijing,Xu Suocheng,Fang Zhiyi,Shi Xuesong,Wu Liang*(School of Pharmacy,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,China)A
3、bstract:As the main active component of triterpenoid saponins,pedunculoside has the functions of activating blood circulation,blood circulation and protecting the cardiovascular.This paper mainly focuses on the analysis and detection,pharmacological action and pharmacokinetics behavior of pedunculos
4、ide,and summarizes the current research progress,aiming at providing scientific evidence for its further research&development and clinical rational use.Keywords:pedunculoside;Ilex L.;analysis and detection;pharmacological action;pharmacokinetics 冬青科冬青属植物在全世界约有 600 多种,遍布于热带和温带地区,含有三萜及其苷类、黄酮类与酚类等成分,具有
5、抗炎抑菌、抗血栓、心脑血管保护等药理作用1-3。我国共有 200多种冬青属植物,主要分布在长江以南,常用于清热解毒、消炎、镇咳、止痛。具栖冬青苷(长梗冬青苷)是现已通过分离鉴定得到的冬青属植物/药材中含量最高、最具代表性的主要活性成分之一4-5。具栖冬青苷有较好的心脏保护作用,作为植物来源的量丰三萜皂苷类化合物,有望成为相关疾病治疗的候选药物或药物前体。本综述以具栖冬青苷为研究对象,搜索了CNKI、维普、Web of Science、Pubmed 等国内外数据库,以近 10 年的文献调研为主,同时结合科研团队的研究情况,从分析检测、药效及作用机制和药代动力学这三方面,对相关研究进展进行概述。1
6、 分析检测研究分析检测研究 代蕾等建立了救必应药材中具栖冬青苷等主要有效成分的高效薄层指纹图谱,揭示了救必应不同部位、不同厚度的药材,以及与同属药用植物毛冬青及岗梅之间指纹图谱的差异6。李超生7、王圆8等采用高效液相色谱(HPLC)法,对救必应药材及精制品中具栖冬青苷的含量进行了分析测定。毕福钧9、朱锦萍10等运用HPLC,建立了救必应药材中具栖冬青苷等成分的定量分析方法,发现在不同产地、不同批次的药材中,具栖冬 青 苷 的 含 量 差 异 较 大。Yang Bao 等 采 用UPLC/Q-TOF-MS/MS方法,对铁冬青的不同部位中的三萜类化合物和苯丙素类化合物进行了全面鉴定,并对具栖冬青苷
7、等成分进行了同步定量分析11。Xie Junbo等采用HPLC法,测定了四季青中具栖冬青苷等3种成分的含量12。Liao Liping等采用HPLC串联蒸发光散射(ELSD)的检测方法,同步测定了四季青中具栖冬青苷等7种三萜类化合物和三萜皂苷的含量13。王存琴等建立了HPLC法,同时测定枸骨叶中具栖冬青苷等4种三萜类成分的含量,并研究了各化合物在不同采收时期的含量差异14。相关结果可为铁冬青等药材的质量控制、用药部位的选择和作用机理的阐释提供科学依据。赵文珠15、班小军16等采用HPLC法,分别对毛冬青胶囊和复方救必应胶囊中的具栖冬青苷进行了分析测定。黄志飘等采用HPLC法和HPLC-蒸发光散
8、射检测(ELSD)法,测定了壮药愈疡散中的具栖冬青苷等主要成分的含量,并对不同批次愈疡散的指纹图谱进行了研究,发现不同批次愈疡散的指纹图谱相似度很高17-18。赵迪等采用HPLC-ELSD-UV法,同时测定了氨酚那敏三味浸膏胶囊中长梗冬青苷等活性成分的含量19。相关结果可为制剂的质量控制研究提供实验基础和评价方法。在含量测定方面,现有文献主要集中于对铁冬青(救必应)药材及药用部位进行研究,也有研究者测定了具栖冬青苷在四季青、枸骨叶等植物中的含量。同时,具栖冬青苷已作为氨酚那敏三味浸膏胶囊、毛冬青胶囊、复方救必应胶囊和壮药愈疡散等制剂中的指标性成分。随着冬青属植物在临床的广泛应用,通过具栖冬青苷
9、等关键性成分对相关药材和制剂进行质量控制也有越来越重要的现实意义。2 药效及作用机制研究药效及作用机制研究 Zhou Guanshen等通过体外抑制一氧化氮生成实验,发现具栖冬青苷具有潜在的一氧化氮抑制活性20。刘建璇等采用大鼠心肌缺血模型,发现具栖冬青苷能明显抑制垂体后叶素所致大鼠心电图的缺血性改变,降低J点及T波最大变化值,有抗心肌缺血活性21。杨爱萍等建立了大鼠急性心肌缺血/再灌注损伤(MIRI)模型,发现具栖冬青苷预处理可明显下降心电图ST段高度、改善血流动力学指标,并显著减少心肌梗死面积、降低心脏脏器指数和心肌细胞损伤程度,表明具栖冬青苷可通过缓解心肌组织损伤、保护心脏收缩和舒张功能
10、、减少心肌细胞持续性坏死、降低炎症反应和心肌细胞损伤等方面对MIRI产生明显的保护作用22。Yan Zenghao等通过体外对硝基苯酚法测定酶活力实验,发现具栖冬青苷具有抑制胰脂肪酶的活性23。Liu Chang等通过高脂饮食诱导的高血脂大鼠,发现具栖冬青苷可以降低大鼠血清中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和肝总胆固醇,调节肝脏中与脂代谢相关的酶PPAR-、SREBP-1、FAS、SCD-1的mRNA表达,降低大鼠的体重和直径;在3T3-L1脂肪细胞中,具栖冬青苷可显著下调SREBP-1、C/EBP和PPAR-的基因表收稿日期 2023-03-01 基金项目 江苏省高等学校自然科学研究面上项目(2
11、0KJB360010);中国博士后科学基金面上项目(2018M630591);江苏省大学生创新创业训练计划项目(202110315040Y)作者简介 董琳玲(2000-),女,江苏南通人,大学本科,主要研究方向为药物分析。*为通讯作者。2023 年 第 16 期 广 东 化 工 第 50 卷 总第 498 期 95 达,显著增加AMPK的磷酸化,具有良好的降脂效果24。戎毅等建立了小鼠肝损伤模型及大鼠腓肠肌损伤模型,发现具栖冬青苷可抑制肝损伤小鼠血清中AST、ALT水平的升高,可改善肝损伤小鼠肝纤维化,抑制肝脏炎性细胞浸润;也可抑制肌损伤大鼠血清中CK、MB水平的上升,对肌损伤大鼠肌纤维断裂、
12、肌间质肿胀有显著改善作用25。Ma Xuemei等发现具栖冬青苷在体外能显著抑制成纤维样滑膜细胞的增殖和迁移,降低炎症介质和促炎细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等的生成;在胶原诱导的关节炎模型大鼠体内显著抑制滑膜炎和骨质破坏,对类风湿性关节炎有一定的治疗价值26。Liu Kunjian等发现具栖冬青苷对DSS诱导的小鼠模型有显著的治疗效果,可改善小鼠的结肠长度和临床评分,抑制炎症因子的产生;在LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中,具栖冬青苷可抑制AKT、ERK1/2、JNK1/2、P65和P38的磷酸化,减少IL-1、IL-6、TNF-、COX-2和iNOS等炎性因子的生成,抑
13、制LPS诱导的核因子P65的转录活化以及P65的磷酸化,对溃疡性结肠炎有一定的治疗作用27。Kan Xingchi等通过研究发现,在LPS诱导的细胞炎症模型和乳腺炎模型小鼠中,具栖冬青苷可抑制TNF-、IL-6、IL-1和iNOS等炎症介质蛋白表达水平的增加,抑制AKT蛋白的磷酸化水平,并抑制下游促炎信号NF-B和MAPK的激活,从而控制炎性反应;在乳腺炎模型小鼠中,具栖冬青苷还可以抑制MPO活性的增加,修复血乳屏障并维持其完整性,促进紧密连接蛋白occludin和claudin-3的表达,对机体起到保护作用28。陈曦等发现具栖冬青苷在体外可以抑制人结肠癌细胞株HCT116的增殖,同时逆转细胞
14、中miR-29a前体引起的TET3蛋白表达的下降;采用AOM/DSS法建立了C57BL/6结肠炎相关性结直肠癌小鼠模型,发现具栖冬青苷可以抑制小鼠结肠miR-29a的表达,上调miR-29a下游靶蛋白TET3的表达,同时下调结肠组织STAT3的蛋白表达,从而干预结肠炎-癌的病理发展29。Chen Gang等发现具栖冬青苷在结肠炎-癌小鼠模型中可以明显减轻由AOM/DSS引起的小鼠肠道损伤,改善由miR-31-5p或miR-223-3p过表达引起的LATS2和APC的下调30。现研究已报道了具栖冬青苷具有抗心肌缺血(心肌缺血/再灌注损伤)、降脂、改善肝损伤及腓肠肌损伤、抗炎、治疗结肠炎-癌等药理
15、作用,并对其在降脂、抗炎、治疗炎肠炎-癌等方面所涉及的作用机制进行了较为深入的探索。后继研究中,还需进一步揭示具栖冬青苷抗心肌缺血等方面的分子机制,阐释其治疗心血管疾病的科学依据,从而使其更好地服务于临床用药。3 药代动力学研究药代动力学研究 周中流等通过采用大鼠外翻肠囊模型,发现具栖冬青苷等成分可以通过肠吸收进入体内,为进一步阐明冬青属药材及药用部位中可被吸收入血的主要活性物质奠定了基础31。Yang Aiping等对具栖冬青苷单次给药后在大鼠体内的药动学及生物利用度进行了研究,结果表明具栖冬青苷的吸收很快,灌胃给药(20 mg/kg)后5 min即可达峰,峰浓度为265.4714.26 n
16、g/mL;但生物利用度很低,仅为 3.37%0.28%32。Zhao Wai-ou 等对具栖冬青苷单体成分及铁冬青提取物灌胃给药后大鼠血浆中具栖冬青苷的药动学行为进行了研究,结果表明具栖冬青苷吸收较快,单体给药和药材提取物给药后具栖冬青苷的达峰时间分别为 1.600.42 h 和 1.300.27 h(42 mg/kg)、1.800.91 h 和1.430.22 h(84 mg/kg),峰浓度分别为 95.217.93 ng/mL 和37.285.69 ng/mL(42 mg/kg)、174.3912.93 ng/mL和69.077.07 ng/mL(84 mg/kg),药材中其它成分介导的药
17、物相互作用能够影响具栖冬青苷的吸收,降低其血浆暴露,使其达峰浓度及 AUC 明显减小33。Yang Bao 等对救必应药材提取物大鼠灌胃给药后具栖冬青苷的药动学行为进行了研究,发现在2.0 g/kg 的给药剂量下,具栖冬青苷的达峰时间为 1.80.3 h,峰浓度为107.916.8 ng/mL,是药材中最主要的入血成分之一34;与单体给药相比,以药材提取物给药后具栖冬青苷的达峰浓度及 AUC 也明显降低;此外,在无菌大鼠体内,具栖冬青苷的血浆暴露与正常相比也有所降低,表明肠道微生物在具栖冬青苷的吸收过程中发挥着重要的作用35。总的来说,具栖冬青苷可以在肠道被吸收,吸收较快,但程度低,其吸收过程
18、会受到肠道微生物和联合用药的影响。赵文珠等研究了具栖冬青苷尾静脉注射后在雄性大鼠体内的药动学行为,发现具栖冬青苷在大鼠体内呈二室分布,表观分布容积为 2355.691.68 L/kg,说明其可能易于分布到大鼠的组织和器官中36。Zhao Wai-ou 等发现具栖冬青苷以单体和药材提取物给药后,表观分布容积分别为 287.2163.55 L/kg和 831.22316.70 L/kg(42 mg/kg)、273.3145.57 L/kg 和930.56382.75 L/kg(84 mg/kg),药材中其它成分介导的药物相互作用能使具栖冬青苷的表观分布容积明显升高,增加其在组织中的分布,降低其在血
19、液中的浓度和血浆暴露33。赵文珠等采用高效液相色谱法和平衡透析法测定了具栖冬青苷在大鼠体外血浆中的血浆蛋白结合率,在低、中、高3个浓度下,具栖冬青苷的血浆蛋白结合率分别为39.72%2.68%、52.05%3.35%和 52.32%0.76%,揭示具栖冬青苷与大鼠血浆属中等结合型药物,且蛋白结合率与药物的质量浓度无关37。在联合用药的情况下,具栖冬青苷不易因血浆蛋白结合部位的竞争性置换而导致药效的明显增强。曹迪等基于离体实验,将具栖冬青苷与大鼠肠道菌群共孵育,发现在48 h时,大鼠肠道菌群能将90.8%的具栖冬青苷通过水解反应代谢转化为其苷元铁冬青酸38。近年来,本研究团队也围绕具栖冬青苷的体
20、内外代谢进行了较为系统研究。基于肠道菌标准菌株代谢筛选研究,发现青春双歧杆菌和短双歧杆菌可以代谢具栖冬青苷,48 h的转化率分别在90%和80%左右。在青春双歧杆菌的作用下,可生成脱糖、脱糖脱氢和脱糖脱甲基三种代谢物,而在短双歧杆菌的作用下,可生成脱糖和脱水两种代谢物,其中均以脱糖代谢为主。在大鼠肝微粒体及肝 S9 的温孵条件下,具栖冬青苷的代谢则以加糖(与一分子六碳糖结合)为主,也可以检测到其羟化代谢物。大鼠单次灌胃给药后,共在血浆、粪便和尿液中检测到 9 种具栖冬青苷的代谢物。除原型以外,脱糖和加糖这两种代谢物均可在体内被检测到;此外,在大鼠体内,具栖冬青苷在肠道菌的作用下生成脱糖代谢物后
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