基于生物信息学分析腹主动脉瘤发病过程的关键基因及互相作用的miRNA研究.pdf
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1、 8 心脑血管病防治 2023 年 2 月第 23 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2023,Vol.23,No.2论 著基于生物信息学分析腹主动脉瘤发病过程的 关键基因及互相作用的 miRNA 研究徐程1 唐礼江2 刘小伟2 陈晓锋1【摘要】目的 使用生物信息学方法,揭示腹主动脉瘤(AAA)发病过程中参与的关键基因,并预测与其互相作用的潜在 miRNA。方法 从 GEO 数据库中获取 GSE7084 基因芯片集,应用 GEO2R 在线工具,以|Log2FC|2 且校正后 P 2 and adj.P value 2 并且校正后
2、 P 0.05 为筛选标准对 GSE7084 数据集进行DEGs 筛选。利用在线绘图网站微生信(http:/ 基因本体论(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析 利用 DAVID 数据库对DEGs进行 GO功能注释,同时进行KEGG 通路分析,以P 0.05 为筛选标准。1.4 蛋白互作网络(protein-protein interaction network,PPI)构建及关键基因获取 使用 STRING 数据库对 DEGs 进行 PPI 构建,并且将获得的 PPI 数
3、据导入 cytoscape 软件;利用 cytohubba 插件根据计算出的Degree 值筛选出 DEGs 中的关键基因;Degree 值指每个节点的连接程度,数值越高则每个节点连接性越高在维护整个网络的稳定性方面就越重要,在本文的研究中 Degree值排名前十的基因,被确定为关键基因。1.5 miRNA-关键基因调控网络的预测 把关键基因导入 cytoscape中的 CyTargeLinke插件,并且下载含有miRBaseV21,mirtarbase8.0,Target Scan7.2等 3 种数据库的人类物种基因数据集来预测miRNA-关键基因之间的调控网络,随后将预测到和关键基因可能相
4、关的miRNA 在在线工具 mirPath v.36中进行 KEGG 通路分析,其设置参数为:p-value threshold:0.05,MicroT threshold:0.8,genes intersection=20。2 结果2.1 DEGs的筛选 通过GEO2R对数据芯片GSE7084进行分析,共筛选出197个DEGs,其中上调基因98个,下调基因99个,列举了前10位上下调的DEGs,见表1。差异结果采用火山图表示,见图1。表 1 AAA 组织差异表达的基因基因名称LogFC校正后 P 值上/下调PPP1R3C4.201.26E-04UpC10orf103.821.62E-03UP
5、TCEAL23.781.99E-07UPADH1B3.671.27E-02UPITGA83.671.11E-04UPMRAP23.664.55E-06UPMYH103.623.11E-03UPTPM23.594.62E-02UPADH1A3.531.05E-02UPFRZB3.491.82E-03UPMMP9-4.021.16E-02DownFOSB-3.793.02E-03DownHMOX1-3.523.62E-03DownCD52-3.341.91E-03DownCXCL8-3.221.89E-02DpwnCCL3L1-3.202.94E-04DownIL4I1-3.209.36E-04D
6、ownCCL4-3.161.60E-03DownCD83-3.086.52E-05DownLTB-3.089.22E-03Down 注:AAA:腹主动脉瘤;以 LogFC 大小排序,取上、下调基因前 10 位2.2 GO 和 KEGG 富集分析 利用 DAVID 平台执行GO 和 KEGG 生物功能富集分析,其当前版本为 6.8(https:/david.ncifcrf.gov/)。将DEGs上传后从分子功能、图 1 火山图分析差异表达基因(绿色代表下调基因,红色代表上调基因,灰色代表无变化)-Log10pLog2fc 10 心脑血管病防治 2023 年 2 月第 23 卷第 2 期 Card
7、io-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2023,Vol.23,No.2析 本研究针对 10 个关键基因运行 CyTargetLinke插件来预测可能相关的 miRNA。结果显示,共检测到包含117个节点,112条边的调控网络,其中基因TYROBP没有预测到相关的miRNA,图6见封三。将预测到的结果在mirPath v.3中进行KEGG分析,获得9条 miRNA的富集通路,见表2。图 2 差异表达基因的基因本体论分析图图 3 差异表达基因的京都基因与基因组百科全书分析图生物途径、细胞定位 3 个层面得出 GO 以及 KEGG分析结果。GO 和 KEGG
8、以 count10,FDR 0.05为筛选条件得到相应结果,见图2、图3。2.3 PPI 网络构建及关键基因的获取 将 197 个DEGs导入 string 在线分析网站进行PPI分析,构建出167 个节点,907 条线的PPI网络,其结果进一步导入cytoscape 3.7.2 软件进行蛋白互作网络可视化处理7,图 4 见封三,使用 cytoscape 中的 cytoHubba 插件对PPI网络中基因节点进行得分计算,得分排名前 10 的基因被选定为关键基因,图5 见封三。2.4 miRNA-关键基因调控网络的构建及 KEGG 分表 2 miRNA-关键基因的 KEGG 富集分析信号通路P
9、值 基因数量 miRNA 数量鞘糖脂生物合成-乳糖和新乳糖系列 0.00122雌激素信号通路0.00557赖氨酸降解0.00356miRNA 与癌症0.02763催乳素信号通路0.03448神经胶质瘤0.03449ErbB 信号通路0.03655AMPK 信号通路0.04657cGMP-PKG 信号通路0.04971 注:KEGG:京都基因与基因组百科全书3 讨论AAA 是腹主动脉的局灶性扩张,其扩张程度是肾动脉水平正常直径的至少一半或两倍,或绝对值3.0 cm,是一种发病率高,死亡率高的严重血管疾病6-7。由于发病机制不清,目前临床上尚缺乏特异有效的防治药物,手术为当前主要治疗手段,但手术风
10、险大,且费用昂贵,因此找到潜在的分子标志物对AAA 的临床治疗具有潜在的指导意义。经过对DEGs进行 GO 富集分析显示这些基因主要参与:免疫反应、中性粒细胞趋化性、炎症反应等生物学功能。本次研究通过分析 PPI 网络,筛选出 ITGB2、TYROBP、LCP2、PLEK、LILRB2、CD53、RAC2、MMP9、ITGAX、LAPTM5 这 10个关键基因,在10个关键基因中,部分基因在 AAA 的发生中具有重要作用。例如,TYROBP 是一种蛋白质编码基因,其与TREM1 蛋白可以介导嗜中性粒细胞和单核细胞的激活8,而中性粒细胞在 AAA 的形成和破裂中起着重要作用9;在 AAA 的 H
11、E 染色切片中,AAA 的外膜和中膜淋巴细胞中 PLEK呈强阳性表达,而在对照组动脉中无反应性10,提示 PLEK的表达在 AAA 的形成中扮演重要作用。RAC2属于编码小鸟苷三磷酸代谢蛋白的 Ras 超家族成员,该蛋白处于活跃状态时会与多种效应蛋白结合,以调节细胞反应;动脉瘤中miR-145 的下调能作用于 RAC2从而影响动脉瘤的发展11。MMP9属于基质金属蛋白酶家族蛋白,该蛋白家族在正常的生理过程以及疾病过程中主要参与细胞外基质的分解;有研究证实血清 MMP9水平升高与升主动脉瘤相关,并且 MMP9是主动脉瘤中显著表 11 心脑血管病防治 2023 年 2 月第 23 卷第 2 期 C
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