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基于免疫相关基因构建卵巢癌患者的预后模型.pdf
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1、347实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 临床研究DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.055基于免疫相关基因构建卵巢癌患者的预后模型康皓静1,白书衡1,李茸1,高莹1,闫燕丽1,栗光祖1,封赵德1,马文2,张江洲2,任娟11.西安交通大学第一附属医院肿瘤放疗科,陕西 西安 710061;2.西安交通大学医学部,陕西 西安 710061通信作者:任娟,E-mail:摘要:目的 将免疫基因组学与临床特征结合,用 R 语言等生物信息学方法筛选与卵巢癌预后有关的独立预后因素,并构建卵巢癌预后相关的列线图模型,预测患者生存情况。方法 从癌症基因组图谱(The Can
2、cer Genome Atlas,TCGA)数据库获得卵巢癌表达谱数据以及临床数据,标准化处理后通过单因素 Cox 分析筛选出预后相关基因,并将这些预后相关基因与免疫相关基因数据集取交集,得到与卵巢癌预后相关的免疫基因,通过 LASSO 回归分析以及多因素 Cox 回归分析进一步筛选出免疫预后基因构建多因素 Cox 风险模型。结果 经过 LASSO 回归以及多因素 Cox 回归分析共筛选出 12 个预后相关免疫基因,分别为趋化因子 CCL 配体 28(chemokine CCL ligand 28,CCL28)、封闭蛋白 4(recombinant claudin 4,CLDN4)、趋化因子
3、CXC配体 12(chemokine CXC ligand 12,CXCL12)、内皮细胞特异性分子 1(endothelial cell specific molecular-1,ESM1)、鸟苷酸结合蛋白 2(guanylate binding protein 2,GBP2)、免疫球蛋白 可变 4-1(immunoglobulin kappa variable 4-1,IGKV4-1)、免疫球蛋白 可变 2-8(immunoglobulin lambda variable 2-8,IGLV2-8)、白细胞介素 27 受体(recombinant interleukin 27 recepto
4、r alpha,IL27Ra)、peptidase inhibitor 3(PI3)、前列腺素 F2 受体(prostaglandin F2 receptor,PTGFR)、S100 钙结合蛋白 A5(recombinant S100 calcium binding protein A5,S100A5)和抗原加工相关转运体 1(transporter associated with antigen processing 1,TAP1)。基于这些免疫预后基因构建的预测模型的 1、2、3 和 5 年的受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下
5、的面积(area under the curve,AUC)值分别为 0.658、0.748、0.725 和 0.748。单因素和多因素 Cox 回归显示,临床分级、年龄以及该模型计算所得的风险评分是卵巢癌患者预后相关的独立因素(均 P0.05)。将临床分级、年龄和风险评分纳入卵巢癌预后相关的列线图模型预测生存期。该模型对卵巢癌患者 1、2 和 3 年生存率预测性能的一致性参数(concordance index,C-index)值为 0.669。结论 基于 12 个免疫基因计算的风险评分、临床分级以及年龄是卵巢癌患者预后相关的独立因素。本研究构建的免疫基因预后模型可有效预测卵巢癌患者1、2和3
6、年的生存状况。这些免疫基因有望成为卵巢癌免疫治疗的新靶标。关键词:卵巢癌;免疫基因;列线图;预后模型Construction of prognostic model of ovarian cancer patients based on immune-related genes Kang Haojing1,Bai Shuheng1,Li Rong1,Gao Ying1,Yan Yanli1,Li Guangzu1,Feng Zhaode1,Ma Wen2,Zhang Jiangzhou2,Ren Juan11.Department of Radiotherapy,the First Affi
7、liated Hospital of Xian Jiaotong University,Xian 710061,China;2.Xian Jiaotong University Health Science Center,Xian 710061,ChinaCorresponding to:Ren Juan,E-mail:Abstract:Objective Combined with immunogenomics and clinical features,R language and other bioinformatics methods were used to screen indep
8、endent prognostic factors of ovarian cancer,and to construct a nomogram model to predict the survival of ovarian cancer patients.Methods The expression profile data and clinical data of ovarian cancer were obtained from The Cancer Genome Atlas(TCGA)database.After standardized processing,prognostic g
9、enes of ovarian cancer were screened by univariate Cox analysis,and the intersection of these prognostic genes and immune-related genes were performed to obtain the immune genes associated with the prognosis of ovarian cancer.The immune prognostic genes were further screened out by LASSO regression
10、analysis and multivariate Cox regression analysis to 基金项目:陕西省科技计划项目基金(2020JM-368)348Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 卵巢癌是一种很常见的妇科恶性肿瘤,死亡率较高。早期卵巢癌患者疾病症状较为隐匿,病灶处于深处,导致多数卵巢癌患者在疾病确诊时已处于疾病晚期,虽然通过放化疗和内分泌治疗等控制病情,但其 5 年生存率仍低,仅为 20%左右。早期卵巢癌患者 5 年生存率可达 80%左右1。因此早期发现疾病并预测患者预后,制定针对性的治疗方案,有助于改善卵巢癌患者的结局2-
11、3。目前卵巢癌治疗仍以手术和化疗为主,在治疗过程中,卵巢癌仍容易出现复发、转移和严重耐药等问题,而免疫系统在卵巢癌的发病机制和疾病进展中发挥重要作用,因此利用免疫疗法提高自身免疫可以有效预防和控制卵巢癌的发生。寻找生物标志物预测不同患者对不同免疫治疗的反应从而筛选合适的患者很重要。建立卵巢癌准确而可靠的免疫相关预后风险模型对改善患者结局具有重要意义。而将免疫基因与临床特征联系起来建立预测模型的研究目前还不够深入,将两者结合起来构建预后模型,评估患者生存率,能为患者带来更为精确且个体化的治疗方案。特征选择是构建预后模型重要的一步,选取有效的特征即可以去除大量冗余特征的干扰,又能够降低模型的复杂度
12、,便于研究者更好应用于临床。常见的特征选择方法包括 LASSO、随机森林和逐步回归等4。本研究应用 LASSO 回归方法筛选最优的免疫基因,用 Cox 风险比例模型和 R 语言构建患者免疫基因的危险评分并筛选对预后有意义的临床特征,最后利用筛选出的免疫基因的风险评分和临床特征构建卵巢癌预后相关多因素列线图,预测患者生存期并为患者实施个体化诊疗提供参考。1资料与方法1.1数据来源2020 年 3 月 25 日从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数 据 库(https:/portal.gdc.cancer.gov/)收集卵巢癌基因组学原始测序数据。本研究基于
13、卵巢癌基因表达数据(TCGA-OV-Count)以及相关临床数据进行研究,表达谱数据分析前使用每千碱基外显子模型每百万的转录本(transcripts per kilobase million,TPM)标准化处理。2020 年 3 月 28 日从 Gene Set Enrichment Analysis(GSEA)获得免疫相关基因。共收集 376例患者数据用于构建模型,年龄 3087 岁,中位年龄 59 岁。1.2预后相关的免疫基因的获取采用 R 软件中 survival 程序包进行单因素 Cox分析,粗略筛选出卵巢癌相关的预后基因,以P0.05 为差异具有统计学意义。用 Venn 图对已经获
14、得的粗略筛选出的卵巢癌相关预后基因与从 GSEA 获得的免疫相关基因数据取交集,得到与卵巢癌预后相关的免疫基因。1.3LASSO 回归分析本研究用 R 的 glmnet 包对已经获取的预后相关免疫基因进行 LASSO 回归分析。通过 LASSO回归,使最终纳入模型的变量均为与因变量相关(P0.05)且考虑变量共线性问题的自变量集合5。1.4构建多因素 Cox 风险模型用 R 的 survminer 等包对消除共线性的预后相关免疫基因进行多因素回归分析筛选出 12 个对预后有影响的免疫基因,结合每个样本的生存时construct a multivariate Cox risk model.Res
15、ults A total of 12 prognosis-related immune genes were screened out by LASSO regression and multivariate Cox regression,including chemokine CCL ligand 28(CCL28),recombinant claudin 4(CLDN4),chemokine CXC ligand 12(CXCL12),endothelial cell specific molecule-1(ESM1),guanylate binding protein 2(GBP2),i
16、mmunoglobulin kappa variable 4-1(IGKV4-1),immunoglobulin lambda variable 2-8(IGLV2-8),recombinant interleukin 27 receptor alpha(IL27RA),peptidase inhibitor 3(PI3),prostaglandin F2 receptor(PTGFR),recombinant S100 calcium binding protein A5(S100A5)and transporter associated with antigen processing 1(
17、TAP1).The area under the receiver operating characteristic(ROC)curve(AUC)values of the 1-,2-,3-and 5-year predictive models based on these immune prognostic genes were 0.658,0.748,0.725 and 0.748,respectively.Univariate and multivariate Cox regression showed that the risk score of the model,clinical
18、 grade and age were independent prognostic factors of ovarian cancer(all P0.05).Clinical grade,age,and risk score were incorporated into a nomogram model related to the prognosis of ovarian cancer to predict survival.The concordance index(C-index)value of the model for predicting the 1-,2-and 3-year
19、 survival rates of ovarian cancer patients was 0.669.Conclusions Risk score,clinical grade and age based on 12 immune genes are independent factors related to the prognosis of ovarian cancer.The immune gene prognostic model constructed in this study can effectively predict the 1-,2-and 3-year surviv
20、al of ovar-ian cancer patients.These 12 immune genes are expected to be new targets for immunotherapy of ovarian cancer.Key words:ovarian cancer;immune gene;nomogram;prognostic model349实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 间和生存状态构建风险模型并得到风险评分(risk score),通过受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲 线 下 的
21、面 积(area under the curve,AUC)值评估该模型的预测性能。1.5列线图模型的构建和验证在 TCGA 下载相关样本的临床信息并对其进行单因素和多因素分析筛选出可作为独立预后因素的临床特征,联合 Cox 模型中 12 个免疫基因的风险评分用 R 的 rms 包构建列线图模型,并预测该模型的一致性。2结果2.1单因素分析结果从 TCGA 官网下载卵巢癌相关基因并进行单因素分析筛选出 1 019 个基因,与 1 811 个免疫基因交叉取交集得到 31 个共同基因(图 1A)。2.2LASSO 回归分析结果通过对 31 个免疫基因进行 LASSO 回归分析,最优 值通过交叉验证来
22、确定,折叠次数为 10 次,筛选出 16 个对预后有明显作用的免疫基因,分别是趋化因子 CCL 配体 28(chemokine CCL ligand 28,CCL28)、封 闭 蛋 白 4(recombinant claudin 4,CLDN4)、趋化因子 CXC 配体 12(chemokine CXC ligand 12,CXCL12)、CXCL9、内皮细胞特异性分子 1(endothelial cell specific molecular-1,ESM1)、成纤维细胞生长因子 7(fibroblast growth factor 7,FGF7)、鸟苷酸结合蛋白 2(guanylate bi
23、nding protein 2,GBP2)、免疫球蛋白 可变 4-1(immunoglobulin Kappa variable 4-1,IGKV4.1)、免疫球蛋白 可变2-8(immunoglobulin lambda variable 2-8,IGLV2-8)、白细胞介素 27 受体(recombinant interleukin 27 receptor alpha,IL27RA)、肉瘤病毒 17 癌基因同源注A:卵巢癌相关的预后基因与免疫相关基因数据取交集;B:31 个免疫基因的 LASSO 系数图;C:十次交叉验证,以最小的绝对收缩和选择来调整参数选择的 LASSO 模型 图 1通过
24、取交集以及 LASSO 回归分析筛选获得预后模型相关基因Fig.1Genes related to the prognosis model were screened by intersection and LASSO regression analysis免疫相关基因预后相关基因ABC系 数部分似然偏差Log Log-7-736-6-635-5-531-4-427-3-321-0.0210.80.0011.00.0211.20.0411.40.0611.60.0811.80.1012.0363635 33 3331 31 292523 231661 78031988350Journal of
25、 Practical Oncology Vol.38No.4 物(v-jun sarcoma virus 17 oncogene homolog,JUN)、peptidase inhibitor 3(PI3)、非 ATP 酶蛋白酶体(蛋白酶体,巨蛋白因子)26S 亚基 8proteasome(prosome,macropain)26S subunit,non-ATPase,8,PSMD8、前 列 腺 素 F2 受 体(prostaglandin F2 receptor,PTGFR)、S100 钙 结 合 蛋 白 A5(recombinant S100 calcium binding prote
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