核应急医学救援专用药品的储备与管理思考.pdf
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1、第 43 卷第 2 期(总第 254 期)辐射防护通讯2023 年 4 月管理与决策核应急医学救援专用药品的储备与管理思考朱磊,郭姗姗,杨超,白帆,刘明浩,王佳楠(火箭军特色医学中心涉核人员治疗科,北京,100088)摘 要 结合近几年军地开展核应急医学救援演训所需专用药品的现状,对核应急医学救援中抗放药物、促排药物、阻吸收药物以及止吐止泻药物进行分类介绍,并对如何储备和管理进行深入探讨。关键词:核应急医学救援;专用药品;储备;管理中图分类号:TL73文献标识码:A文章编号:1004-6356(2023)02-0008-08 核与辐射安全,关系着国家、军队和人民的安危。核与辐射事故应急医学救援
2、作为核安全工作的中坚力量,是维护人们生命健康的重要环节。核与辐射事故涉及到的伤员包括外照射和(或)内污染,及时有效的现场医学救援,可最大程度地减少事故造成的人员伤亡和社会影响。与院内核应急医疗救治不同,核应急医学救援队执行的是现场紧急医学救援任务,时间紧任务重,掌握专科药物的正确使用及注意事项是快速安全用药的基石,更是减少人员伤亡的重要环节。不同类型和级别的核应急医学救援队伍可根据规模和任务的性质情况,初步判断辐射损伤类型,有针对性的选取必要的应急药物。这些药物是否得到正确使用及注意事项的关注,乃至日常的药物储备及管理,都将直接关系到核应急医学救援工作的成败。本文从军地演训中专用药品的需求现状
3、,专用药品及世界卫生组织清单介绍,以及专用药品的储备与管理方面进行讨论。1 军地演训中专用药品的需求现状 由于发生核事故的概率小,加之重视程度不够、投入不足等因素,当前各支地方核医学应急救援队都存在专业装备品种少、保障系统性不足,性能不稳定、维修困难,来源渠道多元、缺乏综合集成、现场快速检测等关键技术落后等诸多问题,特别是基层一线核应急医学救援队特需药材在类别、品种和数量上还比较少,配备参差不齐,无论从种类还是数量上讲,都难以满足应急救援队伍的实际需求;部分专用药品由于研制年代较早,剂型、包装、疗效已不能适应当前核应急医学救援的需要。相比较于地方核医学应急救援专用药品的配备情况,军队核医学应急
4、救援指挥效率更高,药品配备相对齐全。但是也存在许多专用药品(尤其是军特药物)由于使用需求少,导致生产厂家生产意愿降低,以及缺乏专用药品储备管理规范标准,从而出现专用药品更换缓慢,在核医学应急救援队演训过程中无法得到及时更新等方方面面的问题。2 专用药品及世界卫生组织核应急医疗产品清单介绍2.1 急性放射病防治药物急性放射病防治药物指在机体受电离照射前后,给药能减轻机体的辐射损伤的药物。根据其不同的给药时间及不同的作用机制,又将其分为辐射损伤防护药物(Radioprotectors)、辐射损伤缓8 基金项目:火箭军特色中心创新基金课题 41C454D(417317D)。收稿日期:2023-02-
5、16作者简介:朱磊(1986),男,2011 年本科毕业于吉林大学医学生物工程专业,2016 年博士(硕博连读)毕业于第二军医大学肿瘤学专业,主治医师,主要从事辐射损伤院内救治和核应急医学救援工作。E-mail:通信作者:王佳楠。E-mail:wangjianan_wjn 解药物(Radiomitigators)以及辐射损伤治疗药物(Radiation therapeutics)3 类1。2.1.1 雌三醇注射液 雌三醇注射液,是一种副作用小、有效时间长、照前预防和照后早期治疗双重作用的防治急性放射病的药物。雌三醇对正常和受照射机体造血组织的作用是不完全相同的。对前者抑制为主,对后者以促进增殖
6、为主。(1)辐射损伤防护作用机制:促进粒细胞释放;抑制正常造血干细胞的增殖和分化;对受照射造血组织的干细胞有促进增殖和分化的作用;改善微循环,增加血流量。(2)适应症:预防急性放射病或某些急性放射损伤;受照早期使用治疗急性放射病或某些急性放射损伤2。(3)用法与用量:预防急性放射病时,可于受照射前 10 天内一次肌肉注射 10 mg,以照前 6 天内注射本药效果较好。治疗用药可于照射后 1 天内尽早肌肉注射 10 mg。(4)副作用及注意事项:用药后可能出现暂时性乳房胀痛或硬结,月经失调,不经治疗乳房硬结可消失,月经失调可纠正。妇科肿瘤、再生障碍性贫血、肝病及未成年患者禁用。应在医师指导下应用
7、,使用前必须充分混匀。2.1.2 雌三醇片剂 雌三醇片剂是一种新的抗辐射损伤药物。主要的特点是:照前预防和照后早期治疗给药均有效;早前预防有效时间窗较长,副作用小。雌三醇片剂不仅对单纯 射线所致辐射损伤有明显的预防和治疗作用,而且对 射线与中子(1 1)混合照射有良好的防治作用。(1)辐射损伤防护作用机制:对辐射所致造血组织损伤有明显的保护作用。(2)适应症:可用于核事故急性放射预防和早期治疗。(3)用法与用量:预防急性放射病,可于照射前2 天到照射前即刻一次性口服30 mg;治疗急性放射病,可于照射后 1 天内尽早口服本药 30 mg。(4)副作用及注意事项:用药剂量较大时可能出现暂时性乳房
8、胀痛、硬结和月经失调。儿童及再生障碍性贫血病人禁用,女性肿瘤及肝脏病患者慎用。本药物口服后药物代谢慢,多次给药时可导致血药浓度累积增高,副作用增大。因此,30 mg 使用时,每月不宜超过 2 次。2.1.3 茜草片 茜草片主要成分为植物茜草的提取物,是一种治疗急性放射病的中药。具有口服方便,有效剂量小,副作用小等优点。(1)辐射损伤防护作用机制:转移活性氧自由基,减轻自由基对生物大分子的损伤;抑制造血细胞分裂,降低细胞代谢,从而降低细胞辐射敏感性,促进损伤 DNA 修复;加速受照射骨髓成熟和释放,使增殖池增大,提高外周血细胞,帮助度过放射病极期;改善微循环,增加血流量,改善造血组织的能量供应和
9、代谢,从而有利于造血组织的恢复3。(2)适应症:治疗急性放射病,有效剂量小。(3)用法与用量:照射后早期使用,每次口服 300 mg,每隔 2 天到 3 天口服一次,以 3 到 5 次为宜。(4)副作用及注意事项:无明显副作用,13%的病人出现口干、轻度胃部不适。2.1.4 粒细胞集落刺激因子 近年来多种新的细胞因子不断出现,抗放药物的使用进一步受到限制。目前,对过量照射、轻度骨髓型急性放射综合症(ARS)伤员不建议使用抗放药物,对少量偶发事故性 ARS 病人,可首先使用细胞因子,如重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)4。(1)辐射损伤防护作用机制:rhG-CSF 是调节骨髓中性粒系造血的主
10、要细胞因子之一,选择性作用于粒系造血祖细胞,促进其增殖,分化,并可增加粒系终末分化细胞的功能。(2)适应症:成人全身或大部分受照剂量大于 3 Gy,12 岁以下儿童或者 60 岁以上老人受照剂量大于2 Gy,在照后使用 rhG-CSF。(3)用法与用量:成人每天 510 g/kg(平均 7 g/kg),皮下注射,直到中性粒细胞恢复到 1109/L 以上时逐渐减量或停药。(4)副作用及注意事项:严重的不良反应,包括:休克,间质性肺炎,急性呼吸窘迫综合征,幼稚细胞增加;其他不良反应,包括:皮疹,中性粒细胞浸润痛性红斑,骨痛,恶心、呕吐,肝功能异常,发热、头痛、乏力、心悸、尿酸升高、血清肌酐升高等。
11、既往有药物过敏史的患者或过敏体质者慎用,使用时注意本品为单点式(易断)安瓿,建议用酒精棉球等消毒断点后取用;静脉点滴时,与5%葡萄糖溶液或生理盐水混合后注射,勿与其他药物混用;静脉内给药时,速度应尽量缓慢。2.1.5 氨磷汀 氨磷汀(Amifostine)是美国 Walter-Reed 陆军研究所从研究的 4 000 多种抗放药中筛选出来效9核应急医学救援专用药品的储备与管理思考 朱磊果最突出的一种。氨磷汀是一种广谱细胞保护剂和辐射防护剂,可选择性保护正常组织免受放射线和化学疗法造成的损害5。优点便是其突出的辐射损伤防护效应。动物实验发现其不仅对骨髓型急性放射病具有良好的预防作用,对肠型急性放
12、射病也具有一定的预防作用。其缺点主要为口服活性差,用药不够便捷,尤其是预防使用的时间窗太小,一般为受照前 30 分钟内给药,较难应用于核应急救援情况下。2.1.6 罗米司亭(Nplate)Nplate 是罗米司亭(Romiplostim)的商品名称,于 2021 年 1 月获得美国食品和药品管理局(FDA)批准,用于治疗成人和儿童急性放射综合症(ARS)伴随的血液细胞损伤。罗米司亭可通过刺激身体产生血小板来阻止出血,且该药品同时适用于成人和儿童6。(1)辐射损伤防护作用机制:罗米司亭包含 2 个相同的单链亚单元,每个单链包含一个血小板生成素(TPO)模拟肽。TPO模拟肽具有血小板生成素活性,能
13、和巨核细胞表面的 TPO 受体结合,活化细胞内通路,使血小板增加。(2)适应症:急性放射综合症导致的血细胞减少的成人和儿童。(3)用法与用量:Nplate 的推荐剂量为 10 g/kg,一次皮下注射。在怀疑或确认暴露于大于 2 Gy 的辐射水平后,应尽快给予。无论是否能获得全血细胞计数(CBC),均给予 Nplate。(4)副作用及注意事项:最常见不良反应是关节痛、眩晕、失眠、肌肉痛、四肢疼痛、腹痛、肩痛、消化不良和感觉异常,头痛是最常报道。如果 4 周后血小板计数不增加中断罗米司亭。在配制期间不要震荡;避光保存配制好的罗米司亭;于24 小时内给予配制好的罗米司亭。注射容积可能非常小,使用刻度
14、 0.01 mL 的注射器7-8。2.2 阻吸收药物阻吸收药物指能够有选择性的阻止或减少放射性物质的吸收,从而减轻其对机体的进一步损害的药物。一般在受照前给药获益最大,受照后早期给药也具有一定的效果。如“碘化钾片”、“海藻多糖颗粒”以及“普鲁士兰胶囊”等9。2.2.1 碘化钾片(KI)碘化钾是阻止放射性碘吸收的药物。放射性碘是核爆炸以及核电站事故发生时所产生的最主要的放射性物质之一。人体在吸入或食入放射性碘核素后,可迅速被吸收,并转运至甲状腺内。(1)作用机制:甲状腺是机体重要的摄碘器官,机体所摄取的碘大部分都富集于甲状腺中,并具有一定的储存能力。当机体在核事故等现场吸入放射性碘元素后,放射性
15、碘便迅速通过血液循环最终保存在甲状腺中,使甲状腺局部的放射性大大增强,且持续对腺体产生辐射损伤。若此时我们提前给予足够剂量的非放射性碘(碘化钾片),使非放射性碘提前占据甲状腺的储碘空间,抑制甲状腺进一步摄取其他的碘,那么机体后续吸入的放射性碘元素便无法进入甲状腺中,从而减少放射性碘在甲状腺中的蓄积,极大降低甲状腺的受照剂量。我们将其作用的机制比作“提前占领”。(2)适应症:当机体在核事故等现场有吸入放射性碘元素的可能时服用。(3)用法用量:在可能受到放射性碘污染前或污染后尽早口服碘化钾100 mg,最迟不宜超过受污染后 4 小时。目前有4 种推荐的给药方案:100 mg,口服,每天 1 次;1
16、00 mg,口服,每天 2 次;200 mg,口服,每天 1 次;200 mg,口服,每两天 1 次。(4)副作用及注意事项:本药品无明显副作用,对碘过敏者不宜使用,孕妇不宜长期大剂量使用。如发现碘化钾片变色或潮解时,不宜服用。2.2.2 海藻多糖颗粒 海藻多糖颗粒是从裂叶马尾藻中提取制备的一种多糖醛酸聚合物,主要成分为褐藻酸钠。(1)作用机制:海藻多糖作为大分子聚合物,在机体肠道不被吸收,但其与放射性锶具有较强的相互作用,能够经合成反应形成稳定的褐藻酸锶盐,阻止肠道对锶的吸收。同时,促使机体内的放射性锶经消化道排出体外。除放射性锶以外,还发现褐藻酸钠与放射性钡、镭也能够形成稳定的化合物,其
17、结 合 能 力 随 原 子 半 径 增 大 而 增 强。(2)适应症:意外地摄入大量放射性锶、钡、镭等核素时;在放射性锶等核素严重污染的环境内停留或工作时服用。(3)用法用量:经口摄入放射性锶后,立即服用 2%海藻多糖糖浆 500 mL,经过4 小时服用作用不明显;意外吸入放射性锶等核素后,可采用每 23 小时一次,每次 23 g,口服。单日总量不超过 12 g,连续用药 35 天。(4)副作用及注意事项:有活动性消化道溃疡或出血者禁用;有习惯性便秘者慎用。服药期间少食富含01辐射防护通讯 2023 年 4 月 第 43 卷 第 2 期锶的食物,如茶、核桃、海产品等,并辅以多渣食物。2.2.3
18、 普鲁士兰胶囊 普鲁士兰(Prussian Blue)即亚铁氰化铁,能够选择性地与肠道内的铯结合。(1)作用机制:普鲁士兰因其分子量及结构,不易被机体消化道吸收,能够直接随粪便排出体外。同时,发现普鲁士兰能够选择性的与铯元素结合,形成稳定的亚铁氰化铯盐。此化合物保留了不被肠道吸收的特性,从而使体内的放射性铯元素随粪便排出体外。(2)适应症:意外地摄入大量放射性铯时;在放射性铯严重污染的环境内停留或工作时服用。(3)用法用量:每次 1 g(3 粒),每日 3 次。连续 5天为一个疗程。休息 1 周后可再使用第二疗程;若需要,可将总剂量(30 g)分成 9 或 10 次服用。(4)副作用及注意事项
19、:活动性消化性溃疡或消化道出血者禁用;患习惯性便秘者慎用。2.3 促排药物促排药物是指能够促进放射性物质排出,有选择性的与放射性物质结合,形成稳定的、可溶性的且不被机体吸收的络合物,或阻止机体对体内的放射性物质进行再吸收类的药物。如“促排灵注射液”、“柠檬酸注射液”、“儿茶酚胺”等。原则上只有在明确体内污染的核素后方能针对性使用10。2.3.1 促排灵注射液 (1)作用机制:促排灵是一种络合剂,在体内能选择性地与体内沉积的放射性核素的阳离子结合,形成稳定可溶的络合物,很快经肾脏排出体外,减少体内放射性核素沉积。(2)适应症:当空气中镧(140La)、铈(144Ce)、镨(143Pr)、钕(14
20、7Nd)、钷(147Pm)、锆(95Zr)、铌(95Nb)和钚(239Pu)等放射性核素浓度明显增高,有可能使吸入核素超过年摄入量限值时,人员进入这些场所前,预防注射或吸入促排灵;明确或怀疑受到前述放射性核素内污染后。(3)用法用量:内污染早期,肌内注射0.5 g,每天 1 次,连续 35 天,或采用吸入给药,剂量 120 mg,每天 1 次,连续 7 天,停药 1 周后还可以重复用药疗程。在内污染晚期,肌内注射0.10.25 g,每天 1 次,连续 710 天或按上述方案用药,必要时,可重复数个疗程。(4)副作用及注意事项:孕妇、患严重肾病者禁用。患急性呼吸道疾病或咽喉部炎症禁忌吸入给药。已
21、知内污染后尽早用药,距内污染时间越近,用药效果越好;预防用药的时间也以距内污染时间越近越好,在可能受到内污染前 4 小时为宜;对吸入途径造成的内污染,最好采用吸入给药。2.3.2 碳酸氢钠 (1)作用机制:碳酸氢钠碱化尿液,在 pH8时主要形成三碳酸铀酰。这种稳定的复合物被认为与肾小管细胞的相互作用较少,因此在大鼠中肾毒性较小11。(2)适应症:明确或怀疑受到放射性核素铀内污染后。(3)用法用量:静脉注射碳酸氢钠通常以 4.2%或 8.4%的溶液供应,每小时内以 1.5 mmol/kg(体重)的剂量输注,不应超过 1.5 mmol/kg(体重)的输液速率。对于口服,剂量从500 到650 mg
22、。每4 小时两片被认为是安全的。治疗期间每小时监测一次尿液 pH 值,以保持 89 的范围。每日剂量调整到这个治疗目标,治疗持续 3 天。(4)副作用及注意事项:碳酸氢钠可能引起低钾血症和呼吸性酸中毒,因此治疗应在仔细控制下进行,包括全面的血液代谢测试、钾水平、心电图和尿检。2.4 止吐止泻药物当受照剂量大于 5 Gy 时可导致胃肠道粘膜屏障的破坏和胃肠道结构完整性的改变,易导致肠道细菌易位进入循环系统、严重的分泌性腹泻、脱水和电解质失衡,所有这些都导致高死亡率。虽然几种辐射特异性疗法正在研究中,但还没有一种被监管机构批准用于治疗胃肠道辐射损伤。除补充液体和电解质外,治疗急性胃肠道辐射损伤的主
23、要方法还包括使用止吐剂、抗腹泻药和抗菌剂12。2.4.1 昂丹司琼 (1)作用机制:选择性血清素受体 5-羟色胺拮抗剂。(2)适应症:由于中枢性的恶心和呕吐可能发生在受照剂量小于 5 Gy 时,止吐治疗用于受照剂量大于 2 Gy 的个体。(3)用法用量:成人给药剂量为静脉注射,8 mg 每次,每日 1 次或 2次。口服 8 mg,每日 12 次。持续监测恶心和呕吐情况,以确定是否需要进一步使用昂丹司琼。(4)副作用及注意事项:昂丹司琼可引起便秘、头痛、乏力、不适、过敏反应和心电图异常,包括 QT间期延长和心动过缓。11核应急医学救援专用药品的储备与管理思考 朱磊2.4.2 洛哌丁胺 (1)作用
24、机制:为阿片受体激动剂,通过激动肠壁的阿片受体和阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放,拮抗平滑肌收缩,而减少肠蠕动和分泌,延长肠内容物的滞留时间。(2)适应症:由于放射损伤出现的腹泻治疗。(3)用法用量:在成人中,初始口服剂量为 4 mg,然后在每次大便后服用 2mg,最大剂量为 16 mg/d。维持口服剂量是控制症状所需的最低剂量,通常为 48 mg/d,单次剂量或分次剂量。如果在最大耐受剂量大于 10 天后仍未观察到临床改善,则进一步给药不太可能控制症状。(4)副作用及注意事项:头晕、便秘、腹部绞痛和恶心。也包括嗜睡、消化不良、多形性红斑(罕见)、疲劳、胀气、巨结肠、麻痹性肠梗阻、瘙痒、皮疹、过敏
25、反应(罕见)和过敏性休克(罕见)。高于推荐剂量可出现心脏骤停和死亡。2 岁以下儿童禁用洛哌丁胺。2.5 世界卫生组织清单介绍受国家药品法规和批准的约束,应急医疗产品的监管地位因国而异。表 1 提供了一些国家的主要应急医疗产品的摘要,每种元素的描述表明其是否列入世卫组织基本药物清单。表 1 国家关键应急医疗产品的监管状况(截至 2022 年 10 月)药品名称国家加拿大 德国 法国 英国 日本 俄罗斯 美国碘化钾+普鲁士-+-+Ca 或 Zn DTP-+0+(+)海藻酸盐000000+铝制抗酸剂0000000碳酸氢钠000000+粒细胞集落刺激因子000000+粒细胞巨噬细胞集落刺激因子-0-+
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