中药联合PD-1_PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤不良反应的回顾性分析.pdf
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1、广 东 药 科 大 学 学 报Journal of Guangdong Pharmaceutical UniversityJul,2023,39(4)收稿日期:2023-04-25基金项目:广州市科学技术局项目(202206010039)作者简介:柴小姝(1978),女,博士,主任中医师,主要从事肺癌等恶性肿瘤的中西医诊治以及恶性肿瘤发生发展的机制及治疗研究,Email:。中药联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤不良反应的回顾性分析柴小姝1,张松2,吴万垠1,李柳宁1,张力文1,陈志坚1,洪宏喜1,何春霞1,刘柏1(1.广东省中医院大学城医院内三科,广东 广州510006;2.广州中医药
2、大学第三附属医院,广东 广州510000)摘要:目的 探讨中药联合程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)或程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)抑制剂在临床应用中的免疫相关不良反应发生情况并总结其特征。方法 回顾性分析 2019年 9月至 2022年 1月在本院接受中药联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗各类晚期实体恶性肿瘤的患者,记录患者接受治疗期间发生的所有不良反应信息,并进行严重程度分级和影响因素分析。结果 共录入160例患者,其中57例患者发生不良反应,发生率为35.63%,主要有内分泌毒性(22.50%)、皮肤毒性(6.25%)、心脏毒性(6.25%)、胃肠毒性(5.00%)、肺毒性(3.7
3、5%)、肝脏毒性(1.88%)、反应性皮肤毛细血管增生症(1.25%)、血液毒性(0.63%)、肾脏毒性(0.63%)等。其中1、2级不良反应58次,3、4级不良反应16次。结论 中药联合PD-1/PD-L1抑制剂引起的不良反应发生率较文献报道中单纯PD-1/PD-L1抑制剂低,严重程度较轻,提示中药辩证治疗可减轻免疫检查点抑制剂所致不良反应。关键词:中药;PD-1/PD-L1;免疫相关不良事件;免疫治疗中图分类号:R978.69文献标识码:A文章编号:2096-3653(2023)04-0106-06DOI:10.16809/ki.2096-3653.2023042502Retrospect
4、ive analysis of adverse reactions in the treatment of malignant tumors with traditionalChinese medicine combined with PD-1/PD-L1 inhibitorsCHAI Xiaoshu1*,ZHANG Song2,WU Wanyin1,LI Liuning1,ZHANG Liwen1,CHEN Zhijian1,HONG Hongxi1,HE Chunxia1,LIU Bai1(1.Department of Oncology,Higher Education Mega Cen
5、ter Hospital of Guangdong Provincial Hospital of TraditionalChinese Medicine,Guangzhou 510006,China;2.The Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510000,China)*Corresponding author Email:Abstract:Objective To investigate the occurrence and characteristics of i
6、mmune-related adverse reactions in theclinical application of traditional Chinese medicine combined with programmed cell death protein-1(PD-1)orprogrammed death protein ligand-1(PD-L1)inhibitors.Methods A retrospective analysis was performed forpatients with various advanced solid malignancies treat
7、ed with traditional Chinese medicine combined with PD-1/PD-L1 inhibitors in our hospital from September 2019 to January 2022,and all adverse reactions occurred duringtreatment were recorded,and the severity grading and influencing factors were analyzed.Results A total of 160patients were enrolled,of
8、 which 57 patients had adverse reactions with an incidence of 35.63%,mainly includingendocrine toxicity(22.50%),skin toxicity(6.25%),cardiotoxicity(6.25%),gastrointestinal toxicity(5.00%),pulmonarytoxicity(3.75%),livertoxicity(1.88%),reactivecutaneouscapillaryhyperplasia(1.25%),hematological toxicit
9、y(0.63%),nephrotoxicity(0.63%),etc.Among them,there were 58 grade 1 and 2 adversereactions,and 16 grade 3 and 4 adverse reactions.Conclusion The incidence of adverse reactions caused bytraditional Chinese medicine combined with PD-1/PD-L1 inhibitors is lower and less severe than that of PD-1/PD-L1 i
10、nhibitors alone,suggesting that dialectical treatment of traditional Chinese medicines can reduce the adversereactions caused by immune checkpoint inhibitors.Key words:traditional Chinese medicine;PD-1/PD-L1;immune-related adverse events;immunotherapy第4期柴小姝,等.中药联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤不良反应的回顾性分析免疫检查点抑制
11、剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是针对程序性细胞死亡蛋白-1(programmeddeath receptor-1,PD-1)或其配体PD-L1(programmeddeath-ligand 1)的单克隆抗体,在治疗晚期实体恶性肿瘤方面取得了显著的效果。目前,我国临床可及的PD-1/PD-L1抑制剂如替雷利珠单抗1、帕博利珠单抗2、阿维鲁单抗3、卡瑞丽珠单抗4-5、杜伐利尤单抗6、信迪利单抗7、纳武利珠单抗8、阿替利珠单抗9等药物分别在肺癌、肝癌、食管癌等疾病相关的临床试验中均延长了患者的生存时间。然而,由于机体免疫系统过度激活,ICIs可能导致免疫相关
12、不良事件(immune-related adverse events,irAEs)。这些irAEs涉及全身多个系统,目前有接近2/3接受免疫检查点抑制剂治疗的患者都出现了不同程度的irAEs10,根据严重程度分为不同级别,通常需要早期识别和及时干预,以最大程度发挥ICIs的治疗效果11。本研究就接受中药联合免疫治疗晚期实体瘤患者所致irAEs进行临床分析。1 材料与方法1.1 材料1.1.1研究对象2019年9月至2022年1月在广东省中医院大学城医院内三科接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的各类晚期实体恶性肿瘤患者160例,其中男96例,女64例,年龄2390岁,包括肝癌、肺癌、结直肠癌、食
13、管癌等。1.1.2主要药物替雷利珠单抗注射液百济神州(上海)生物科技有限公司,规格:10 mL:100 mg,批准文号:国药准字 S20190045、信迪利单抗注射液信达生物制药(苏州)有限公司,规格:10 mL:100 mg,批准文号:国药准字S20180016、卡瑞利珠单抗注射液(苏州盛迪亚生物医药有限公司,规格:200 mg/瓶,批准文号:国药准字 S20190027)、帕博利珠单抗注射液默沙东(中国)投资有限公司,规格:4 mL:100 mg,批准文号:注册证号S20180019、特瑞普利单抗注射液苏州众合生物医药科技有限公司,规格:80 mg(2 mL)/瓶,批准文号:国药准字S20
14、191003、阿替利珠单抗注射液(上海罗氏制药有限公司,规格:1 200 mg/20 mL/瓶,进口药品注册证号:S20200004)、派安普利单抗注射液(中山康方生物医药有限公司,规格:100 mg/10 mL/瓶,批准文号:国药准字S20210033)。中药汤剂:本研究中根据各病种中医辨证分型标准及用药参考 专科专病中医临床诊治丛书肿瘤科专病中医临床诊治12服用中药汤剂。1.2 方法1.2.1 治疗方案160例患者均为晚期恶性肿瘤,治疗前均已告知患者及家属使用 PD-1/PD-L1抑制剂的利弊及可能出现的风险,并签署免疫治疗知情同意书。根据临床实际情况使用不同种类PD-1/PD-L1抑制剂
15、进行抗肿瘤治疗,用药剂量按药物说明书推荐剂量,用药周期按药物说明书或根据实际返院治疗时间适当延长。具体用药:替雷利珠单抗注射液(3 mg/kg,静脉滴注,3周1次)、信迪利单抗注射液(200 mg/次,静脉滴注,3周1次)、卡瑞利珠单抗注射液(200 mg/次,静脉滴注,3周1次)、帕博利珠单抗注射液(200 mg/次,静脉滴注,3周1次)、特瑞普利单抗注射液(3 mg/kg,静脉滴注,3周1次)、阿替利珠单抗注射液(1 200 mg/次,静脉滴注,3 周1 次)、派安普利单抗注射液(200 mg/次,静脉滴注,3周1次)。患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间可进行介入治疗、化疗、靶向
16、治疗及放疗等。所有接受上述治疗的患者均根据 专科专病中医临床诊治丛书 肿瘤科专病中医临床诊治12进行中药辩证治疗。1.2.2不良反应观察与评估标准以2021年(中国临床肿瘤学会)CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南为依据,观察患者使用 PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间不良反应的发生情况,包括不良反应的类别、分级、发生时间、持续时间、处理方案、预后等。免疫相关不良反应分级详见 CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南13,指南将毒性分为5个级别:G1,轻度毒性;G2,中度毒性;G3,重度毒性;G4,危及生命的毒性;G5,与毒性相关的死亡。1.3 统计学方法应用 SPSS 22.0 统计软
17、件对相关数据进行统计分析,计数资料的比较采用卡方检验,P0.05),以60 岁与60岁区分患者的年龄与是否发生irAEs也无统计学差异(P0.05),各种实体恶性肿瘤的原发疾病类型与irAEs是否发生也无统计学差异(P0.05)。见表5。表1 使用7种ICIs的肿瘤患者癌种分布Table 1 Distribution of cancer species in tumor patients using 7 types of ICIs癌种非小细胞肺癌肝癌结直肠癌食管癌宫颈癌鼻咽癌小细胞肺癌胸腺癌病理腺癌鳞癌腺鳞癌淋巴上皮瘤样癌肝细胞癌胆管细胞癌混合肝细胞癌及胆管细胞癌腺癌鳞癌腺癌鳞癌腺癌腺鳞癌未分
18、化型非角化性癌小细胞癌鳞癌恶性胸腺瘤人数3213322251171527117423构成比/%20.008.131.881.2513.753.130.6310.639.381.254.380.630.634.382.501.251.88癌种胆囊癌胰腺癌胃癌膀胱癌腹部恶性肿瘤前列腺癌子宫内膜癌卵巢癌乳腺癌喉癌舌癌结缔组织和软组织癌脑癌腮腺癌病理腺癌小细胞癌腺癌腺癌尿路上皮癌腺癌肉瘤低分化癌浆液性囊腺癌浆液性囊腺癌浸润性导管癌鳞癌腺样囊性癌恶性神经鞘膜瘤少突胶质细胞瘤腺癌人数2132211111111111构成比/%1.250.631.881.251.250.630.630.630.630.630
19、.630.630.630.630.630.6320-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-8922754644117年龄/a706050403020100患者例数图1 使用7种ICIs的肿瘤患者年龄分布Figure 1 Age distribution of tumor patients using 7 types of ICIs3 讨论当前恶性肿瘤的免疫治疗已成为里程碑式突破,其中临床获批应用于多种晚期癌症治疗的ICIs为其主要代表14。由于ICIs非特异性激活效应性T细胞,在增强抗肿瘤免疫的同时也可产生免疫相关不良反应(irAEs)。irAEs 通常初发于
20、 PD-1/PD-L1抑制剂治疗开始后的几周到几个月内,其发生率高达70%,可见于全身多个系统15,与用药时间和用药剂量的关系尚无研究16。对于irAEs发生的具体病理机制仍然处在探索阶段,可能的机制为ICIs通过108第4期柴小姝,等.中药联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤不良反应的回顾性分析3 讨论当前恶性肿瘤的免疫治疗已成为里程碑式突破,其中临床获批应用于多种晚期癌症治疗的ICIs为其主要代表14。由于ICIs非特异性激活效应性T细胞,在增强抗肿瘤免疫的同时也可产生免疫相关不良反应(irAEs)。irAEs 通常初发于 PD-1/PD-L1抑制剂治疗开始后的几周到几个月内,其发生
21、率高达70%,可见于全身多个系统15,与用药时间和用药剂量的关系尚无研究16。对于irAEs发生的具体病理机制仍然处在探索阶段,可能的机制为ICIs通过表3 所有患者中医证型分布Table 3 Distribution of medical evidence in all patients中医证型肺脾肾虚、痰浊阻肺肝郁脾虚肝郁脾虚、湿热瘀阻脾肾两虚血瘀脾肾气虚、湿浊瘀阻脾虚湿热气虚痰瘀气阴两虚脾虚湿瘀肾虚血瘀痰瘀阻络肺脾肾虚,痰浊阻肺例数2161262469535182构成比/%1.2510.007.503.751.252.5043.133.1321.880.635.001.25表4 使用7种
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