药物设计软件AutoDock概述及其虚拟筛选_梁柏强.pdf
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1、2023年04月|890 引言计算机辅助药物设计是以计算化学为基础,通过使用计算机资源进行模拟、计算和预测配体药物分子与受体生物大分子之间的联系,从而进行设计和优化先导化合物的方法。它是一个多领域综合的交叉学科与技术的应用,在配体药物分子和受体生物大分子间的相互作用模式、药理活性预测、药效团研究、药物构效关系分析、全新药物设计、高通量虚拟筛选及虚拟化合物数据库设计等方面展示了强大的优势,同时在药物设计过程中提高药物设计命中率、增加成功率、降低研发成本、缩短研发周期,大大提高了利用计算机辅助药物设计的水平。计算机辅助药物设计的本质是计算化学,而计算化学主要分为两类:一类是在量子力学原理基础上,发
2、展新的计算方法,称为量子力学;第二类是在牛顿经典力学基础上,发展新的计算方法,成为分子力学。计算化学领域总共获得诺贝奖两次:第一次在1998 年,授予美国的奥地利裔科学家瓦尔特科恩(Walter Kohn)教授和英国的约翰波普(John Pople)教授,主要贡献在密度泛函理论和设计 GAUSSIAN程序;第二次在 2013 年,授予美国科学家马丁卡普拉斯、迈克尔莱维特、阿里耶瓦谢勒,主要贡献为给复杂化学体系设计多尺度模型,将理论模型应用于大分子结构和性能的研究,开发出著名的 CHARMM 软件和 CFF 分子力场,进而发展 QM/MM 相结合的计算方法。在这些方法的基础上发展了一系列基于蛋白
3、质和核酸等生物大分子三维结构的计算机辅助药物设计方法(例如分子对接方法)1。计 算 机 辅 助 药 物 设 计 软 件 有 AutoDock、AutoDock Vina、rDock、LeDock、UCSF DOCK、GOLD、MOE、Discovery studio、MOE、SYBYL、Schrdinger 等,本文对 AutoDock 软件进行概述及使其虚拟筛选进行可行性优化进行分析。1 AutoDock 软件简介AutoDock 软件是由 Scripps 研究所 Olson 实验室自主开发的开源分子模拟软件2。AutoDock 主要由两个子程序组成:AutoGrid 和 AutoDock,
4、其中AutoGrid 负责格点中相关能量的计算,而 AutoDock则负责构象搜索及评价3。AutoDock Tools(ADT)是 Scripps 研究所的 Molecular Graphics Laboratory(MGL)在 Python Molecular Viewer(PMV)基 础 上针对 AutoGrid 和 AutoDock 程序开发的用于可视化的辅助程序。目前 AutoDock 软件的最新版本为AutoDock4.2.6。AutoDock 主要应用在以下方面:(1)结构可视化;(2)基于结构的药物设计;(3)先导化合物优化;(4)虚拟筛选;(5)分子对接;(6)虚拟组合药物设
5、计软件 AutoDock 概述及其虚拟筛选梁柏强(珠海亿胜生物制药有限公司,广东 珠海 519000)摘要:AutoDock 是一款开源的分子模拟软件,并可在多平台运行,因此适用性非常广泛。通过对 AutoDock 软件的用途,结合十款包含商业和学术软件的性能打分评估,以及目前存在的不足,结合 Python 代码块功能进行可行性优化改进,使可以利用其良好的核心程序来完成全流程的自动化虚拟筛选。关键词:药物设计;AutoDock;虚拟筛选中图分类号:R914.2 文献标志码:A 文章编号:1008-4800(2023)12-0089-05DOI:10.19900/ki.ISSN1008-4800
6、.2023.12.024Overview of Drug Design Software AutoDock and Its Virtual ScreeningLIANG Bo-qiang(Zhuhai Essex Bio-Pharmacetutical Co.,Ltd.,Zhuhai 519000,China)Abstract:AutoDock is an open source molecular simulation software that runs on multiple platforms,so it is widely applicable.Through the use of
7、AutoDock software,combined with the performance scoring and evaluation of ten commercial and academic software,as well as the existing shortcomings,combined with the Python code block function,the feasibility of optimization and improvement can be made,so that its good core program can be used to co
8、mplete the automatic virtual screening of the whole process.Keywords:drug design;AutoDock;virtual screening技术与信息90|2023年04月库设计。AutoDock 因其开源,被广泛应用,并且文献中有很多成功的例子4,在 2006 年,它是引用最多的对接软件5,由于其运算速度快,预测的抑制常数与实验值之间具有良好的相关性,同时 Hetenyi 等6也被证明在未知结合位点的情况下的盲对接中效果也很好。2 AutoDock 软件的用途2.1 结构可视化AutoDock 是基于 AutoDock
9、 Tools(ADT)图形化 交互界面来使用的,晶体结构一般由 X 射线、核磁共振技术和冷冻电镜解析所得,通过 ADT 可视化界面,非常方便对晶体结构信息,包括三维构象、坐标、受体-配体的结合位点、受体-配体的相互作用模式、关键氨基酸残基等信息的获取。2.2 基于结构的药物设计在过去计算机还没兴起的年代,药物设计往往通过凭借科学家的个人经验进行设计,或者使用高通量筛选的方式进行大规模的测试,这花费了大量的人力成本、时间成本,10 年、20 年甚至 30 年才有可能开发出一个新药,而且经济投入也超过数十亿美元,整体的成功率非常低。自计算机的兴起以及计算性能的提升,计算机算法和处理能力的崛起使基于
10、结构的药物设计成为可能,AutoDock 软件是一款较早开发的,并且被广泛用于药物设计的一款开源软件,它是基于经验自由能力场和快速 LGA 遗传算法的计算程序。基于结构的药物设计,是目前主流的新药开发高效方法之一,蛋白质晶体结构三维信息解析的成功,使得生物信息学发展突飞猛进,有了蛋白质三维结构,就可以基于蛋白结构的特征进行药物分子的设计,预测和评估。将蛋白质三维结构信息和计算机软件及方法相结合,使在原子尺度上更直观更直接的理解受体和配体的相互作用模式7,药物发生作用的机理。目前通过计算机药物筛选的数十种临床候选药物,其中已经有 3 种被 FDA 批准上市8。2.3 先导化合物优化先导化合物是一
11、类从众多数据库中挑选出来的,针对某个特定靶点存在一定的活性的一个或几个候选分子,但还需通过一系列的化学修饰,保持或提高其活性、稳定性、成药性等不同特性。AutoDock 软件可以根据配体小分子药物-受体生物大分子之间的打分情况,相互作用模式,结合模式分析,从而对先导化合物进行不同的化学修饰提供指导。2.4 虚拟筛选虚拟筛选是针对某一特定靶点,使用大批量的药物分子数据库进行的针对该靶点预测筛选候选化合物分子的一个过程。通过计算药物分子数据库中每个药物分子与靶点之间的相互作用力,预测其对接打分,可以快速地筛选几百万甚至上千万的数据库规模,从而筛选出针对该特定靶点可能存在一定活性的候选分子。从挑选出
12、来的候选分子中再进行先导化合物的优化,设计和合成该药物分子进行实验验证,大大降低了使用传统的高通量筛选的方式进行药物筛选的成本,缩短整个研发的周期。而且虚拟筛选是基于理论计算,结合计算机的性能进行的一项快速筛选工具,大幅度降低了通过传统方法工作存在一定的盲目性9。虚拟筛选方法主要分为两类:一类是基于受体生物大分子结构的虚拟筛选;另一类是基于配体小分子的虚拟筛选。第一类基于受体生物大分子结构的虚拟筛选主要是通过基于分子对接的技术虚拟筛选,它需要受体生物大分子的结构,可以通过 PDB 数据库或者同源模建得到受体生物大分子的三维结构,通过分子对接的方法,得到小分子药物与受体生物大分子相互作用模式以及
13、结合构象,根据打分函数评价生物大分子和小分子药物的结合能力,从大量的化合物数据库中挑选出结合模式比较合理的、预测打分较高的化合物,作为候选分子,用于后续的化学合成以及生物活性测试。第二类是基于配体的虚拟筛选,通过基于药效团模型进行的虚拟筛选,根据同一靶点不同种类,特别是分子多样性需要较多,通过软件生成药效团模型,根据分子多样性的药效团模型,从上百万甚至上千万的数据库中进行筛选匹配,挑选出与药效团模型相同或者相似的药物分子,再通过分子对接技术对这些药物分子进行评价。2.5 分子对接分子对接技术是使用最为广泛的一种药物设计方法,也是最核心的一种方法,它的理论基础是1894 年 Fischer 提出
14、的生物大分子(如酶)与配体(如2023年04月|91底物)作用的锁钥模型。这种模型只考虑锁和钥匙的空间匹配度,不考虑任何的变化,可以理解受体和配体都是刚性结构,由于锁钥模型存在的这种局限性,在 1958 年 D.E.Koshland 提出了诱导契合学说,它不仅考虑了锁和钥匙的空间匹配度,而且还考虑了其内部空间的变化,即受体大分子与配体药物分子在活性位点发生相互作用产生了变化而变化。分子对接是通过配体药物分子在受体生物大分子的活性位点区域产生不同的探针,计算两者不同的相互作用模式下的相互作用能量从而对其进行打分评价的一个过程。分子对接技术主要分为三类,即刚性对接、柔性对接和半柔性对接,分子对接类
15、型主要分为两类,即蛋白-小分子对接和蛋白-蛋白对接。(1)刚性对接。在分子对接过程中不考虑受体,配体构象的任何变化,这种对接方法计算速度非常快,但是缺乏精度,该方法适用于从上百万甚至上千万的数据库中初步筛选候选药物分子。(2)柔性对接。在分子对接过程中,都要考虑配体和受体的构象变化,即在受体生物大分子和配体药物分子相互作用结合过程中发生契合诱导从而发生构象的变化。该对接方法计算速度非常慢,但精度非常高,适合对个别优选确定的候选分子最终的打分评价。(3)半柔性对接。在分子对接过程中,对受体生物大分子的构象固定,只允许配体药物分子构象可以自由变化来适应配体生物大分子固定的构象。该对接方法同时兼顾了
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