血清甲胎蛋白联合碱性磷酸酶...肝细胞癌患者预后的预测价值_卢晶.pdf
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1、肝脏肿瘤DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 017血清甲胎蛋白联合碱性磷酸酶评分对可切除肝细胞癌患者预后的预测价值卢晶1,2,张雅敏3,李华2,缪妍41 天津医科大学 一中心临床学院,天津 300192;2 保定市第一医院 肿瘤科,河北 保定 071000;3 天津市第一中心医院 肝胆外科,天津 300192;4 保定市第一中心医院 麻醉科,河北 保定 071000通信作者:张雅敏,13802122219163 com(OCID:0000 0002 3724 6907)摘要:目的建立一个基于术前血清甲胎蛋白(AFP)与碱性磷酸酶(ALP)的评分系统,并探讨其
2、在可切除肝细胞癌(HCC)患者中的预后价值。方法回顾性纳入 2016 年 1 月2019 年 8 月在天津市第一中心医院以肝切除术作为初始治疗的 154 例 HCC 患者。通过受试者工作特征(OC)曲线确定血清 AFP 与 ALP 的最佳临界值。采用 Kaplan Meier 曲线和 Log rank 检验进行生存分析,以评估 AFP 联合 ALP 评分与 HCC 患者无病生存(DFS)的关系。通过单因素及多因素 Cox 回归分析确定 HCC 患者的独立预后因素。符合正态分布的计量资料组间比较采用独立样本 t 检验;不符合正态分布的计量资料组间比较采用 Mann Whitney U 检验。计数
3、资料组间比较采用 2检验。结果OC曲线显示,血清 AFP 预测 DFS 的最佳临界值为250 0 ng/mL,曲线下面积(AUC)为0 674(95%CI:0 580 0 767);血清 ALP 的最佳临界值为 95 5 U/L,AUC 为 0 745(95%CI:0 652 0 838)。生存分析结果展示术前血清高 AFP(250 0 ng/mL)和高 ALP(95 5 U/L)均与 HCC 患者不良预后显著相关(P 值均 0 001)。AFP 联合 ALP 评分进一步将 HCC 患者分为0 分(AFP 250 0 ng/mL 且 ALP 95 5 U/L)、1 分(AFP250 0 ng/
4、mL,ALP 95 5 U/L 或 AFP 2500 ng/mL,ALP95 5 U/L)和 2 分(AFP250 0 ng/mL 且 ALP95 5 U/L)共 3 个研究组。生存曲线展示 0 分、1分和 2 分组患者的中位 DFS 分别为 60 0(56 7 67 3)个月、20 0(1 4 36 6)个月和13 0(7 9 18 0)个月,组间生存差异均有统计学意义(P 值均 0 05)。血清 AFP 联合 ALP 评分(1 分 vs 0 分:H=4 060,95%CI:2 050 8 039,P 0 001;2 分 vs 0 分:H=4 583,95%CI:2 385 8 805,P
5、0 001)是 HCC 患者的独立预后因素。结论基于血清 AFP 与 ALP 的联合评分能够有效识别预后不良的 HCC 患者,可作为 HCC 临床治疗中一项简便、可靠的预后评估工具。关键词:癌,肝细胞;甲胎蛋白类;碱性磷酸酶;预后基金项目:天津市科技计划项目(19ZXDBSY00010);保定市科技计划项目(2241ZF219)Value of a scoring system based on the serum levels of alpha fetoprotein and alkaline phosphatase in predic-ting the prognosis of patie
6、nts with resectable hepatocellular carcinomaLU Jing1,2,ZHANG Yamin3,LI Hua2,MIAO Yan4(1 The First Central Clinical College of Tianjin Medical University,Tian-jin 300192,China;2 Department of Oncology,Baoding First Hospital,Baoding,Hebei 071000,China;3 Department ofHepatobiliary Surgery,Tianjin First
7、 Central Hospital,Tianjin 300192,China;4 Department of Anesthesiology,Baoding FirstCentral Hospital,Baoding,Hebei 071000,China)Corresponding author:ZHANG Yamin,13802122219163 com(OCID:0000 0002 3724 6907)Abstract:ObjectiveTo establish a scoring system based on the preoperative serum levels of alpha
8、fetoprotein(AFP)andalkaline phosphatase(ALP),and to investigate its value in predicting the prognosis of patients with resectable hepatocellular995卢晶,等 血清甲胎蛋白联合碱性磷酸酶评分对可切除肝细胞癌患者预后的预测价值carcinoma(HCC)MethodsA retrospective analysis was performed for 154 HCC patients who underwent hepatectomy asthe ini
9、tial treatment in Tianjin First Central Hospital from January 2016 to August 2019 The receiver operating characteristic(OC)curve was used to determine the optimal cut off values of serum AFP and ALP;the Kaplan Meier curve and thelog rank test were used for survival analysis to evaluate the relations
10、hip between the AFP ALP score and disease free sur-vival(DFS);univariate and multivariate Cox regression analyses were used to identify the independent prognostic factors forHCC patients The independent samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data betweengroups,and
11、the Mann Whitney U test was used for comparison of non normally distributed continuous data between groups;the chi square test was used for comparison of categorical data between groups esultsThe OC curve analysis showedthat serum AFP had an optimal cut off value of 250 0 ng/mL and an area under the
12、 OC curve(AUC)of 0 674(95%con-fidence interval CI:0 580 0 767)in predicting DFS,while serum ALP had an optimal cut off value of 95 5 U/L andan AUC of 0 745(95%CI:0 652 0 838)The survival analysis showed that high preoperative serum levels of AFP(250 0 ng/mL)and ALP(95 5 U/L)were significantly associ
13、ated with the poor prognosis of HCC patients(P 0 001)Based on the AFP ALP score,all HCC patients were further divided into 0 point group(AFP 250 0 ng/mL and ALP 95 5 U/L),1 point group(AFP250 0 ng/mL,ALP 95 5 U/L;or AFP 250 0 ng/mL,ALP 95 5 U/L),and 2 point group(AFP250 0 ng/mL and ALP95 5 U/L)The s
14、urvival curves showed that the 0 ,1 ,and 2 point groupshad a median DFS of 60 0(56 7 67 3)months,20 0(1 4 36 6)months,and 13 0(7 9 18 0)months,respective-ly,and there were significant survival differences between the three groups(P 0 05)Serum AFP ALP score(1 point vs0 point:hazard ratio H=4 060,95%c
15、onfidence interval CI:2 050 8 039,P 0 001;2 points vs 0 point:H=4 583,95%CI:2 385 8 805,P 0 001)was an independent prognostic factor for HCC patients ConclusionThe sco-ring system based on the serum levels of AFP and ALP can effectively identify HCC patients with poor prognosis,and there-fore,it mig
16、ht be used as a simple and reliable tool for prognostic assessment in the clinical treatment of HCCKey words:Carcinoma,Hepatocellular;alpha Fetoproteins;Alkaline Phosphatase;Prognosisesearch funding:Tianjin Science and Technology Plan Project(19ZXDBSY00010);Baoding Science and Technology PlanProject
17、(2241ZF219)肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌类型,是目前全球发病率与死亡率位列前 5 位的恶性肿瘤之一1 2。尽管根治性肝切除与肝移植是目前治疗HCC 的首选方案,但术后复发率依然很高,是导致患者临床预后不良的重要原因3 5。因此,探索简单可靠的预测因子对于识别预后不良的 HCC 患者具有至关重要的临床意义。目前,已认定的预后预测因素包括巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期、肿瘤直径、微血管侵犯、血清甲胎蛋白(AFP)等6 9。作为 HCC 的传统肿瘤标志物,血清 AFP 已被广泛用于疾病的早期诊断和术后复发监测10 11。既往研究12 表明,60%70%的 HCC 患者血清 AF
18、P 水平升高,并与肿瘤的侵袭性及恶性程度显著相关。与此同时,一些研究13 15 发现血清 AFP 水平可以很好地预测 HCC 术后患者的预后。不同于其他恶性肿瘤,HCC 患者的预后不仅取决于肿瘤负荷,还与肝功能等其他因素显著相关。作为一种广泛存在于肝脏和胆管中的代谢酶,血清碱性磷酸酶(ALP)水平被认为是衡量肝功能与肝细胞损害程度的重要指标之一16 17。越来越多的研究证据18 20 展示较高的 ALP 水平与 HCC 患者癌症死亡风险显著相关,说明其可能是一项预测 HCC 复发与长期生存的新型血清学标志物。最近,有研究21 发现将血清 AFP 与ALP 结合可以有效预测肝癌破裂患者的预后结局
19、。然而,目前尚未有研究证实结合这两种血清学标志物预测 HCC 患者的预后价值。因此,本研究旨在建立一个基于血清 ALP 和 AFP 水平的评分系统,以评价其对预后不良 HCC 患者的识别能力。1资料与方法1 1研究对象回顾性纳入 2016 年 1 月2019 年 8月在天津市第一中心医院肝胆外科接受肝切除术的HCC 患者。纳入标准:(1)以肝切除术作为初始治疗,手术切缘为阴性,并经术后病理证实为原发性 HCC;006临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol,Vol39 No3,Mar2023(2)年龄18 岁;(3)术前影像学证实无肺、骨、肾上腺等肝外转移
20、;(4)临床病理资料、实验室检查及随访信息完整。排除标准:(1)复发性肝癌、肝内胆管癌或合并第二原发肿瘤;(2)肝功能为 Child Pugh C 级;(3)围手术期内死亡或术后失访时间不足 1 个月者。1 2数据收集从每位患者的电子病历中收集一般人口学资料、临床病理特征及治疗数据,主要研究变量包括:患者性别、年龄、HBV 感染史、是否合并肝硬化、手术切除范围、肿瘤个数及肿瘤的最大直径、有无肝包膜、是否存在微血管侵犯、AJCC 第8 版 TNM 分期及肝癌 BCLC 临床分期等。收集的实验室检查项目主要包括术前血清 AFP 与 ALP 水平,所有患者的静脉血样于术前 1 周内采集并进行检测。1
21、 3术后随访对所有接受肝切除术治疗的 HCC患者进行术后定期随访,在每次随访中,对患者进行体格检查、影像学检查(胸部、腹部和盆腔 CT 平扫+增强)及实验室检查(血常规、肝肾功能及肿瘤标志物等),以确定是否有术后肿瘤复发。对于疑有复发者,应进一步行 MI 成像或 PET CT 检查,诊断有困难时考虑行穿刺活检。本研究的主要观察结局为无病生存(disease free survival,DFS),定义为患者自接受肝切除手术之日起至术后肿瘤复发的时间阶段。所有患者的随访数据与生存状态通过查阅患者的医疗记录并结合电话随访等方式获得。1 4统计学方法使用 IBM SPSS Statistics 22
22、0 软件进行数据处理与统计分析。符合正态分布的计量资料以 x s 表示,组间比较采用独立样本 t 检验;不符合正态分布的计量资料采用 M(P25 P75)表示,组间比较采用 Mann Whitney U 检验。计数资料组间比较采用 2检验。通过受试者工作特征(OC)曲线确定血清 AFP 与 ALP 预测 HCC 患者 DFS 的最佳临界值与 OC 曲线下面积(AUC)。血清 AFP、ALP 及 AFP联合 ALP 评分的生存分析采用 Kaplan Meier 曲线和Log rank 检验进行。使用单因素 Cox 回归分析对每一个潜在预后变量进行分析,并将对 HCC 患者 DFS有显著影响的因素
23、引入多变量 Cox 回归模型中,确定其独立预后意义,结果展示为调整后的风险比(H)与 95%置信区间(95%CI)。P 0 05 为差异有统计学意义。2结果2 1血清 AFP 与 ALP 预测 HCC 患者预后的最佳临界值及其预后意义共 154 例患者纳入研究,其中男101 例,女 53 例,平均(60 3 10 8)岁,肿瘤平均最大直径为(5 8 2 9)cm。OC 曲线显示,血清 AFP 预测 DFS 的最佳临界值为 250 0 ng/mL,AUC=0 674(95%CI:0 580 0 767),敏感度与特异度分别为65.6%和636%;血清 ALP 的最佳临界值为 95 5 U/L,A
24、UC=0 745(95%CI:0 652 0 838),敏感度与特异度为 73 8%和 68 2%(图 1a)。根据两者的最佳临界值将所 有 患 者分 为 高 AF 组 P(250 0 ng/mL,n=86)与低 AFP 组(2500 ng/mL,n=68)、高 ALP 组(955 U/L,n=95)与低ALP 组(955 U/L,n=59)。研究队列的中位随访时间为 24 0(11 0 44 0)个月,总体复发率为 61 0%(94/154),中位 DFS 为200(11 2 28 8)个月。Kaplan Meier 曲线展示高、低 AFP 组中位 DFS 分别为 14 0(8 3 19 7
25、)个月和36 0(17 1 54 8)个月,差异有统计学意义(2=13.383,P=0001)(图 1b)。同样地,高 ALP 组患者的中位 DFS 明显短于低 ALP 组,分别为 13 0(10 1 15 9)个月和 58 0(38 0 77 9)个月,差异有统计学意义(2=21844,P 0 001)(图 1c)。22血清 AFP 联合 ALP 评分对 HCC 患者预后的预测价值根据血清 AFP 与 ALP 的最佳临界值,将所有 HCC 患者分为 0 分(血清 AFP 250 0 ng/mL 且ALP 955 U/L)、1 分(血清 AFP2500 ng/mL,ALP 955 U/L 或
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