转录因子EB的核质穿梭及其对肝脏脂代谢的调控作用.pdf
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1、动物营养学报,():转录因子 的核质穿梭及其对肝脏脂代谢的调控作用杨 坤 李大彪 胡红莲 高 民(内蒙古农业大学动物科学学院,呼和浩特;内蒙古自治区农牧业科学院动物营养与饲料科学研究所,呼和浩特)摘 要:肝脏是机体的主要代谢器官,病理状态时常会引起机体肝脏脂代谢异常。转录因子()是自噬溶酶体途径的关键调控因子,属于亮氨酸拉链类的小眼畸形相关转录因子 转录因子 家族成员,参与调控机体细胞内环境紊乱的过程。研究发现,在非反刍动物中参与调解肝脏脂代谢,但对奶牛酮病肝脏脂代谢作用尚不清楚。本文就 在肝细胞中的核质穿梭机制以及入核后如何通过自噬溶酶体途径和维持胰岛素敏感性改善机体肝脏脂代谢进行综述;此外
2、,综合国内外研究进展,探讨了 对酮病奶牛肝脏脂代谢可能存在的调控作用。关键词:转录因子;肝脏;溶酶体;自噬体;脂代谢紊乱中图分类号:文献标识码:文章编号:()收稿日期:基金项目:国家自然科学基金项目();现代农业产业技术体系();内蒙古自治区科技计划项目()作者简介:杨 坤(),男,陕西咸阳人,硕士研究生,从事动物营养与饲料科学。:通信作者:高 民,研究员,硕士生导师,:肝脏是调节机体糖、脂代谢稳定的重要器官,正常生理条件下,脂肪酸的氧化可为机体提供大量能量,但当机体过于肥胖或出现能量负平衡(,)时,肝脏细胞的脂肪酸从头合成增加,脂质过氧化程度加重,同时,脂肪分解产生的甘油三酯在肝脏过度蓄积,
3、导致肝细胞出现功能性损伤,严重时引发机体全身炎症反应。例如肝脏是调控奶牛脂质代谢平衡的枢纽器官,酮病奶牛常出现能量负平衡现象,为弥补能量摄入不足,脂肪大量动员超过肝脏的氧化能力,导致脂代谢紊乱,如脂肪肝、氧化应激等的发生。转录因子(,)在 脂 质 分 解 代 谢 的 调 节 中 起 到 关 键 作用,研究发现,正常情况下,磷酸化的 与酪氨酸 色氨酸()激酶受体紧密结合,保留在细胞质中,当营养缺乏导致 时,脂质代谢紊乱,随后 去磷酸化易位进入细胞核,机体脂质分解代谢和自噬溶酶体途径的靶基因被激活,进而调节肝脏脂质代谢维持内环境平衡。因此,研究 调控肝脏脂代谢紊乱的作用机理,对于控制机体脂肪肝、解
4、析肝脏相关疾病的分子机制具有现实意义。本文结合国内外研究进展,就 的核质穿梭机制以及对肝脏脂代谢紊乱的调控作用进行综述。的结构和功能简述 属于小眼畸形相关转录因子 转录因子(,)的家族成员,其多个肽链相互折叠二聚化形成碱性螺旋环螺旋亮 氨 酸 拉 链(,),与该家族成员中的小眼畸形转录因子()、转录因子(,)和转录因子(期杨 坤等:转录因子 的核质穿梭及其对肝脏脂代谢的调控作用,)结构高度类似。不同的是,具有 个氨基酸残基,有 个富含脯氨酸()和谷氨酰胺()的结构域,与 结合后识别启动子 和 进而启动特定基因的转录。研究发现,主要通过对丝氨酸位点的磷酸化修饰和磷酸化的抑制调控特定基因的表达,进
5、而起到修复 损伤、影响多个溶酶体的生物生成、调节机体炎症反应和细胞自噬等作用,维持细胞内环境稳态和生理功能。机体发生炎症反应时,钙离子信号通路持续激活,入核后诱导溶酶体发生内吞作用,促进人单核细胞中高糖介导的白细胞介素()分泌。等研究表明,缺陷的细胞中,、白细胞介素()和白细胞介素()的分泌受到显著抑制。此外,还可提高机体中的过氧化物酶体增殖物激活物受体(,)表达量,间接减少活性氧()的产生,避免氧化应激。有学者研究表明,高脂肪饮食的小鼠肝脏 被敲除时,白色脂肪组织(,)动员速度减弱,肝脏对游离脂肪酸(,)吸收作用受到抑制,脂质合成增加,加重了肝脏脂代谢紊乱。相反,肝脏脂肪组织的特异性 过表达
6、时,小鼠肝脏中的 脂解能力增强。由此可见,的转录活性与肝脏脂代谢紊乱作用机理间存在直接关系。的核质穿梭机制 在生物体内广泛存在,正常情况下,存在于细胞质中,当机体能量过度缺乏或者受到炎症损伤引起应激时,进入细胞核,发生核易位,和启动子结合后引起下游基因的转录,进而调控细胞器内的基因表达,维持细胞的结构和功能,例如 可通过影响溶酶体的发生,改善脂质代谢紊乱造成的炎症反应。近年来,国外有学者研究表明,在核质间穿梭受到机体严格调控。目前认为,的核质穿梭主要包括入核前在细胞质中的磷酸化状态;易位进入细胞核,并激活下游靶基因的过程;入核后的核输出过程以及 的自我调节。机体出现脂代谢异常时,受到哺乳动物雷
7、帕霉素复合物(,)和细胞外信号调节激酶(,)种蛋白激酶的激活后导致其转录活性也随之增强。此外,还受蛋白激酶(,)、细胞外调节蛋白激酶(,)和丝裂原活化蛋白激酶(,)的 磷 酸 化 调节。研究表明,生理条件下,控制合成代谢与分解代谢的平衡,主要通过 的丝氨酸()残基、位点进行磷酸化修饰,维持 在细胞质中的磷酸化状态。磷酸化的 残基 位点还受分子伴侣(,)的作用,进一步加强 在细胞质中的定位。相反,机体受到饥饿刺激时,的 残基 位点和分子伴侣 解离,同时 与 的 残基、位点也进行分离,导致 的磷酸化受到抑制,进而加速 的核易位和溶酶体基因的表达。此外,入核后还会与协调溶酶体表达和调控元件(,)结合
8、,增强溶酶体下游靶基因的转录活性。激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(,),能加速哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(,)信号通路的抑制,从而抑制 的磷酸化作用,促进核易位与入核后的重新定位。另外,外源性氧化剂可导致机体 增加,主要通过溶酶体的钙离子通道黏脂蛋白(,)特异性激活钙调磷酸酶,迫使 的磷酸化受到抑制,使其易位入核,可见,当机体能量缺乏时,脂代谢紊乱诱导的氧化应激可能是 入核发生的重要原因。近期研究表明,的 端含有小段高度进化的保守序列,这一保守序列被命名为核输出信号(,),引导 的入核后重新定位,的 残基 和 都在 附近,因此推测这 个丝氨酸位点可能调控着 的入核后重新定位,此外,有研究表明,和 结合
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