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牙周再生的困境、关键要素及研究进展_闫福华.pdf
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1、特约述评牙周再生的困境、关键要素及研究进展闫福华*袁志瑶南京大学医学院附属口腔医院牙周病科 江苏 南京 2 1 0 0 0 8 摘要 牙周病治疗的最终目标是使牙周组织再生,然而目前临床上尚难以实现真正意义上的牙周再生。如何增加牙周再生的临床可预期性、恢复牙骨质-牙周膜-牙槽骨复合体的结构和功能仍是巨大的挑战。本文将对目前牙周再生治疗中面临的困境做一简述,并根据牙周再生过程中的关键要素,结合近年来的研究进展,探讨牙周再生过程中面临的挑战和可能的解决方案。关键词 牙周再生;生物活性因子;支架材料;干细胞;牙周炎症微环境 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 17 6 5 1(2 0 2 3)0 6
2、0 4 7 30 6d o i 1 0.1 3 7 0 1/j.c n k i.k q y x y j.2 0 2 3.0 6.0 0 1T h e C h a l l e n g e s,K e y F a c t o r s a n d P r o g r e s s o f P e r i o d o n t a l R e g e n e r a t i o n T h e r a p y.Y AN F u h u a*,Y U AN Z h i y a o.D e p a r t m e n t o f P e r i o d o n t o l o g y,N a n j i n
3、g S t o m a t o l o g i c a l H o s p i t a l,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f M e d i c a l S c h o o l,N a n j i n g U n i v e r s i t y,N a n j i n g 2 1 0 0 0 8,C h i n a.A b s t r a c t T h e u l t i m a t e g o a l o f p e r i o d o n t a l d i s e a s e t r e a t m e n t i s t o a c h
4、i e v e p e r i o d o n t a l t i s s u e r e g e n e r a t i o n.H o w e v e r,i t i s d i f f i c u l t t o a c h i e v e a t r u e p e r i o d o n t a l r e g e n e r a t i o n.I n c r e a s i n g t h e c l i n i c a l p r e d i c t a b i l i t y o f p e r i o d o n t a l r e g e n e r a t i o n
5、a n d r e s t o r i n g t h e s t r u c t u r e a n d f u n c t i o n o f c e m e n t u m-p e r i o d o n t a l l i g a m e n t-a l v e o l a r b o n e c o m p l e x r e m a i n g r e a t c h a l l e n g e s.T h i s a r t i c l e p r o v i d e s a b r i e f o v e r v i e w o f t h e c h a l l e n g
6、e s f a c e d i n p e r i o d o n t a l r e g e n e r a t i o n t r e a t m e n t a n d e x p l o r e s t h e p o s s i b l e s o l u t i o n s b a s e d o n t h e k e y e l e m e n t s o f p e r i o d o n t a l r e g e n e r a t i o n a n d r e c e n t r e s e a r c h p r o g r e s s.K e y w o r d
7、s p e r i o d o n t a l r e g e n e r a t i o n;b i o a c t i v e f a c t o r s;s c a f f o l d m a t e r i a l s;s t e m c e l l s;p e r i o d o n t a l i n f l a m-m a t o r y m i c r o e n v i r o n m e n t 牙周炎是口腔常见疾病之一,也是导致成人失牙的主要原因1。我国第四次全国口腔流行病学调查结果显示:3 54 4岁年龄组人群的牙周健康率为9.1%,5 56 4岁年龄组人群的牙周健康率
8、仅为5.0%,严重影响了我国民众的口腔健康2。同时,牙周炎可以加重多种全身系统性疾病,是糖尿病、阿尔兹海默病、类风湿关节炎等疾病的高危因素。牙周炎早期症状隐匿,易被忽视,若不及时治疗则会造成软硬组织缺损。目前,临床上的常规治疗手段,如牙周基础治疗、牙周翻瓣刮治手术等,虽然可以清除菌斑,控制炎症,但是难以实现已破坏的牙周组织再生3。而牙周再生性手术,如引导组织再生术、植骨术等,虽然具有一定的临床获益率,但仍然存在临床适应证有限、可预期性差等问题4。目前临床上尚难以实现真正意义上的牙周组织再生。重建牙周组基金项目 国家自然科学基金(编号:8 2 2 7 0 9 7 9、8 2 0 0 1 0 5
9、0)江苏省医学重点学科建设单位(编号:J S DW 2 0 2 2 4 6)*通信作者 闫福华,E-m a i l:y a n f hn j u.e d u.c n织的解剖结构和生理功能仍是学者们一直关注和致力实现的目标。本文将对目前牙周再生治疗中面临的困境做一概述,并围绕牙周再生过程中的关键要素,对其研究进展和挑战进行回顾。1 牙周再生的困境1.1 牙周再生涉及组织多,结构复杂 理想的牙周组织再生包括:牙槽骨形成、裸露根面上牙骨质新生,以及有序排列的s h a r p e ys纤维插入到固有牙槽骨和新生牙骨质中。每种组织都有其独特的结构和功能,并且相互作用协调,因而重建生理性牙周组织结构较为
10、困难。牙周膜纤维连接牙根表面的牙骨质与牙槽骨,并将牙齿固定在牙槽窝内。要实现牙周膜纤维的改建,及其在新生牙槽骨和牙骨质间的牢固附着,仍是较大的挑战5。同样,牙骨质再生的可预测性和质量也很低。牙骨质的再生依赖于牙周膜中的细胞分化成牙骨质细胞,在原有的牙根表面沉积新的牙骨质,同时新形成的牙周膜纤维也埋入新牙骨质中,以重新建立功能性关系。理想的再生374 口腔医学研究2 0 2 3年6月第3 9卷第6期牙骨质为无细胞外源性纤维牙骨质(a c e l l u l a r e x-t r i n s i c f i b e r c e m e n t u m,A E F C),由于A E F C对附着功
11、能贡献最大,矿化程度较高。在大多数牙周再生研究中,由于新形成的牙骨质是有细胞固有纤维牙骨质(c e l l u l a r i n t r i n s i c f i b e r c e m e n t u m,C I F C),而非理想的A E F C,C I F C中牙周膜纤维插入的密度较低,因此附着功能质量较差6。在牙周再生过程中,原有牙骨质的存在可以调控生长和矿物相关因子的表达,促进新生牙骨质的形成7,因此在牙周治疗过程中,应采用轻柔、温和的治疗手法清除牙石、菌斑,尽可能减少过度刮除根面牙骨质。1.2 目前的治疗手段促进组织再生有限 目前临床上针对牙周组织缺损的再生治疗包括引导组织再生
12、术(g u i d e d t i s s u e r e g e n e r a t i o n,G T R)、植骨术、生物活性因子等单独或联合应用。在牙周组织愈合过程中只有牙周膜细胞具有再生牙周组织的潜能。然而,在牙周翻瓣术后愈合过程中,牙龈上皮迅速沿根面增殖,形成长上皮结合,妨碍新附着的形成。因此G T R就是在牙周手术中利用膜性材料作为屏障,在组织修复过程中阻挡牙龈上皮向根面生长,以维持“再生的空间”,引导具有再生能力的牙周膜细胞优先占领根面,获得有牙周膜纤维埋入新生牙骨质的再生性愈合。G T R可以在一定程度上修复牙周组织缺损,然而治疗效果不一,可以是完全再生,也可以是部分再生,甚至
13、没有再生。此外,治疗的适应证有限,对于度根分叉病变、窄而深的三壁骨下袋容易获得较理想的再生效果,而度根分叉病变、一壁和四壁骨下袋,仅部分病例能通过牙周再生性手术获得硬组织增量,术后效果可预测性低8。1.3 牙周微生物、炎症改变了局部或者全身免疫 牙周组织内微生物感染、菌群失调引发机体过度的炎症反应,进而导致牙周支持组织破坏。微生物失调可以增强机体破坏性炎症反应,例如激活辅助性T细胞1 7(T h e l p e r c e l l 1 7,T h 1 7)分泌白细胞介素-1 7(i n t e r l e u k i n 1 7,I L-1 7),诱导成骨细胞中N F-配体受体激活因子(R A
14、NK L)的表达,导致破骨细胞活化和骨吸收9。巨噬细胞中细胞因子的表达及其表型转换与牙周炎症微环境形成、牙周组织破坏和再生密切相关,经典活化型M 1型巨噬细胞主要分泌促炎因子,在炎症早期承担着宿主防御功能;在炎症减轻后的愈合过程,M 2型巨噬细胞通过T h 2细胞因子如I L-4、I L-1 3及免疫复合物进行活化,M 2分泌抑炎因子,促进牙周组织的修复再生。而牙龈卟啉单胞菌(P o r p h y r o m o n a s g i n g i v a l i s,P g)可以阻断巨噬细胞M 1型向M 2型转化,将巨噬细胞“锁定”为M 1型,使组织微环境中具有修复和免疫调节功能的M 2型巨噬
15、细胞数量减少1 0。微生物感染和随之而来的宿主免疫反应形成一个独特微环境,影响局部的牙周膜干细胞(p e r i o d o n t a l l i g a-m e n t s t e m c e l l s,P D L S C s)的功能,而有研究报道受损的P D L S C也会通过加重宿主免疫反应,促进破骨细胞活性,形成一个“正反馈”的恶性循环1 1。另外,牙周微生物及其代谢物通过多种机制调节全身免疫炎症反应。P g可增加I L-1等多种炎症因子的表达,促进系统性炎症反应发生1 2。严重牙周炎患者血液中的促炎因子,如I L-1、I L-6、C反应蛋白(C R P)等升高,中性粒细胞数量增加
16、,全身免疫又会改变局部牙周组织对感染的应答反应,促进局部炎性介质的产生,影响牙周组织的再生。1.4 炎症及衰老环境下干细胞数量减少、功能受损干细胞功能和数量对维持组织稳态和修复损伤至关重要,而其又依赖于与微环境的相互作用。来自健康牙周膜组织的P D L S C s具有免疫调节和牙周组织再生特性,而来自炎症牙周膜组织的P D L S C s则出现明显的免疫调节功能失调,导致破骨细胞生成加速和免疫反应失衡1 3;与健康组织相比,炎症环境下牙周膜中的干细胞矿化结节形成能力下降1 4。同样,在衰老过程中干细胞的再生和分化潜力也出现下降。干细胞中D NA突变随着时间的推移自然累积,而机体可以识别清除这些
17、受损细胞,而这种修复机制也同时减少了干细胞的数量,对组织内稳态和愈合再生能力产生了影响。衰老的P D L S C s增殖速度降低,衰老标记物p 1 6表达增加,促炎因子I L-6、I L-1和T N F-上升,影响牙周再生功能1 5。2 牙周再生的关键要素和治疗策略 牙周再生治疗需要4个关键要素:安全有效的干细胞来源、充足的血液供应、稳定的再生空间以及在时间、空间上有序释放的多种生长因子。在控制炎症的基础上,上述关键要素为牙周组织再生提供良好的微环境。本文将从上述牙周再生中的关键问题切入,结合近年来的研究进展,探讨牙周再生过程中面临的挑战和可能的解决方案。2.1 控制感染、减轻炎症 牙周再生治
18、疗并不能治疗牙周炎,而是修复牙周炎所造成的软硬组织缺损使其获得新附着。在开始牙周再生治疗之前,必须先进行完善的牙周基础治疗,确保患者已建立良好的菌斑控制习惯。牙周再生治疗的疗效与术前、术后牙周炎症控制水平有关。若菌斑长时间控制不474J o u r n a l o f O r a l S c i e n c e R e s e a r c h,J u n.2 0 2 3,V o l.3 9,N o.6 佳,探诊出血水平较高,以及持续的高细菌总量或特定致病菌都会影响再生治疗的效果。放置植入材料前也要尽可能实现彻底清创,为牙周组织再生创造适宜的免疫微环境。2.2 获得具有再生潜能的细胞 现有的临床
19、治疗方法不能完全实现牙周组织再生,随着再生医学的深入研究,干细胞移植、内源性再生成为人们关注的焦点。胚胎干细胞虽具有明显的再生分化能力,但由于其伦理问题限制了临床转化。成体干细胞获取容易,是牙周再生领域的研究热点。牙源性干细胞在牙周组织再生方面优于非牙源性干细胞,其中P D L S C s由于其可向成牙骨质、成骨、牙周膜方向分化,成为牙周再生治疗中首选种子细胞1 6。其他的牙源性 干 细 胞,如 牙 髓 干 细 胞(d e n t a l p u l p s t e m c e l l s,D P S C s)、牙 囊 干 细 胞(d e n t a l f o l l i c l e s t
20、 e m c e l l s,D F S C s)、脱落 乳牙干细胞(s t e m c e l l s f r o m h u m a n e x f o l i a t e d d e c i d u o u s t e e t h,S HE D s)、根尖乳头干细胞(s t e m c e l l s f r o m a p i c a l p a p i l l a,S C A P s)等,也在大量研究中被证实可以促进牙周组织再生1 7-2 0。此外,在牙周缺损局部植入非牙源性干细胞,如骨髓间充质干细胞(b o n e m a r r o w m e s e n c h y-m a l
21、 s t e m c e l l s,BMM S C s)和脂肪干细胞(a d i p o s e t i s s u e-d e r i v e d s t e m c e l l s,A D S C s)等,也在各种牙周缺损模型中被证实有促进牙周组织缺损修复的作用2 1,2 2。干细胞移植用于牙周再生治疗已开展多项临床研究,具有一定的临床获益性,但有效性仍无法达到预期。如何充分提高植入细胞的利用率、优化植入细胞再生潜能是亟待解决的问题。细胞膜片(c e l l s h e e t s)技术因细胞密度可控、细胞外基质(e x t r a c e l l u l a r m a t r i x
22、,E CM)保留、安全性能更佳而成为近年组织工程领域的研究热点。细胞膜片是包含完整的E CM和细胞表面蛋白(如生长因子受体、离子通道和细胞间连接蛋白)的层状细胞结构。多种细胞来源,如自体细胞、同种异体细胞等均可制备细胞膜片。细胞膜片作为新型组织工程技术已被有效地应用于骨、角膜、心脏、气管和牙周组织的再生治疗中2 3。近年来,“内源性再生”策略在牙周再生领域得到了广泛的关注和研究。牙周内源性再生通过招募机体内源性干细胞归巢,定向到牙周缺损区域发挥再生和免疫调节功能。通过释放生物活性因子,如干细胞动员因子P物质、基质衍生因子-1(s t r o m a l-d e r i v e d f a c
23、t o r-1,S D F-1)和干细胞因子(s t e m c e l l f a c t o r,S C F)等趋化因子诱导内源性细胞归巢,接着通过生物材料的设计,包括合成细胞外基质模拟材料和一些生长因子,提供适宜的细胞生长微环境,促进归巢干 细胞增殖、分化,发挥更 好的再生功能2 4。精确调控募集细胞的生物材料也是未来重要的研究方向,为牙周再生提供新的思路。2.3 维持稳定的再生空间2.3.1 屏障膜的使用 为了避免牙龈上皮和结缔组织在根面迅速增殖形成长上皮结合妨碍新附着的形成,屏障膜的隔离作用是G T R的关键。屏障膜材料需要具备以下基本功能:(1)阻挡上皮细胞进入;(2)保持形状以及
24、完整性,以维持其在牙根表面所创造的空间;(3)良好的生物相容性。临床上用于G T R的屏障膜分为可吸收和不可吸收膜。不可吸收膜以膨体聚四氟乙烯(e-P T E E)屏障膜为代表,具有良好的空间维持作用。但因其不可吸收的特点,在手术后68周需要二次手术取出。同时,不可吸收膜容易暴露于口腔环境中,增加术后感染风险。可吸收屏障膜具有良好的生物相容性,但是其机械强度较差,容易塌陷。因此,常常需要在骨缺损内植入骨粉等支架材料,这些支架材料在一定程度上能够防止屏障膜的塌陷,使屏障膜保持于原位2 5。2.3.2 植入支架材料 在引导组织再生的同时,通常会结合植骨术,即采用骨或骨替代材料促进新骨形成,恢复牙槽
25、骨的解剖形态。很多植骨材料仅为新骨形成提供支架作用,即仅具有骨引导性,获得组织再生的效果有限。而有一些植骨材料具有骨诱导能力,可以促进细胞生长或成骨分化,即具有骨诱导性,植入后可以刺激牙槽骨的再生。具有骨再生性的骨移植物指含有骨形成细胞,目前只有自体骨具有骨再生性。临床上使用的各种植骨材料可分为4类:(1)自体骨:其口内供区常见为颏部或磨牙后区,或在邻近术区的自体骨;口外供区常见为髂嵴。目前,自体骨移植可以获得最佳的牙周再生效果,但是其获取量有限,有时需要第二术区。(2)同种异体骨:通常来源于遗体捐献,目前临床上的同种异体骨主要 为 冻 干 异 体 骨(f r e e z e d r i e
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