中医药在辅助生殖技术治疗不孕症中的协同作用探赜.pdf
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1、12023 年总第 55 卷第 9 期名 医 论 坛中医药在辅助生殖技术治疗不孕症中的协同作用探赜谈 勇1,2 王如芯1,2 邹奕洁1,2 赵 娟1,2(1.南京中医药大学第一临床医学院,江苏南京210023;2.谈勇江苏省名中医传承工作室,江苏南京210029)doi:10.19844/ki.1672-397X.2023.09.001摘 要 辅助生殖技术(ART)目前在我国已经比较成熟,但是仍有一部分患者妊娠失败,而中医药的介入可有效提高助孕疗效。我们在临床实践中,针对ART的长方案、促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂方案、微刺激方案和高孕激素下促排卵方案,分别采取辨证分型论治:针对长方案
2、,可分为肾阴不足、心肾不交证,脾肾阳虚、气阴不足证,肾气不足、瘀血凝结证,注重降调之潜藏,启动优质卵泡;针对GnRH拮抗剂方案,可分为肾虚血瘀证、脾虚痰湿证、肝经湿热证,辨治对症相结合,适量稳量求中和;针对微刺激方案,可分为肝肾不足证与脾肾两虚证,重在补益肝肾,促进卵泡发育;针对高孕激素下促排卵方案,可分为脾肾亏虚证与肝郁气滞证,治宜助阳温肾、阴中求阳。此外,在胚胎移植后还应继续进行中医药协同治疗,以便最终达到较好的助孕目的。附验案1则以佐证。关键词 不孕症;辅助生殖技术;辨证论治;调周;中医药疗法基金项目 国家中医药管理局中医药传承与创新“百千万”人才工程(岐黄工程)岐黄学者项目(国中医药人
3、教函 20226号);国家中医药管理局第七批全国老中医药专家学术经验继承工作项目(国中医药人教函 202276号);谈勇江苏省名老中医药专家传承工作室项目(苏中医科教 20217号);江苏省中医妇产生殖临床医学创新中心项目(苏中医科教 20216号)谈 勇(1956),女,南京中医药大学二级教授,博士研究生导师,岐黄学者,江苏省中医院生殖医学科主任医师,国家中医药管理局第六、七批老中医药专家学术经验继承工作指导老师、重点学科中医妇科学学科带头人,江苏省中医临床研究院生殖调节研究所、江苏省卫生健康委员会“强卫工程”中医妇科学临床研究平台首席专家,国医大师夏桂成名医工作室主任。传承国医大师夏桂成教
4、授的学术思想和临床经验,探索不孕症及诸多女性疑难病症的治疗,优化中医药的治疗路径,开展生殖节律紊乱疾病的调治研究,率先将中西医结合方法运用于试管婴儿工作,有效解决不孕不育症的难题。现兼任中国中西医结合学会生殖医学专业委员会副主任委员,世界中医药学会联合会优生优育专业委员会副会长、方药量效专业委员会副会长,中国性学会中西医结合生殖医学分会副主任委员,江苏省中西医结合学会生殖医学专业委员会主任委员。主持多项国家自然科学基金重点及面上项目。获江苏省科学技术奖一等奖1项(排名第二)、二等奖1项(排名第一)、三等奖1项(排名第一),教育部科学技术进步奖二等奖(排名第一),中国中西医结合学会科学技术奖一等
5、奖(排名第一),中华中医药学会李时珍医药创新奖(排名第一),江苏中医药科学技术奖一等奖(排名第一)。22023 年总第 55 卷第 9 期名 医 论 坛目前我国人口出现近61年来的首次负增长,低生育率是人口负增长的主要因素,有效提高育龄期生殖障碍女性的生育能力已成为当前重要课题。尽管辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)在我国已经比较成熟,但是近20年试管婴儿队列随访证实子代疾病风险显著增加,要防患于未然,除了对ART实施严苛的管理以外,还要研究治疗不孕症科学有效的方法,才能惠泽于民。不孕症病因复杂,从女性的排卵障碍、盆腔病理到男性因素、免疫因
6、素均有涉及,还有一部分属于不明原因不孕。20世纪末人类ART的发展与应用,使得大部分患者可以获得妊娠,给不孕不育患者带来了希望,然而仍有相当一部分患者因为种种原因面临妊娠失败。临床发现,中医药参与ART,通过整体调节使患者体内的阴阳水平得以平衡,以改善女性生殖功能,形成中国特色的助孕技术,对不孕症患者大有裨益。笔者采用中医药与ART相结合的方法,于进入人工受精-胚胎移植(IVF-ET)之前,采用国医大师夏桂成教授补肾调整月经周期节律之大法(简称:调周法),以改善卵子与胚胎质量、提高子宫内膜的容受性、提高妊娠率、降低药物以及疾病所导致的不良结局。具体的做法是按照月经周期给予相应的药物:行经期活血
7、调经,药用乌药、当归、赤芍、茯苓、益母草、牛膝、醋香附、醋五灵脂、醋延胡索、生山楂、泽兰、陈皮、炙甘草;卵泡期以滋补肾阴为主,药用炙龟甲、山萸肉、山药、白芍、地黄、炒当归、墨旱莲、丹参、女贞子、菟丝子、茯苓、炒谷芽、炙甘草;排卵期补肾活血通络,药用炒当归、川芎、赤芍、炒白术、牡丹皮、丹参、续断、红花、炒薏苡仁、醋柴胡、郁金;黄体期温肾助阳,药用鹿角霜、鹿茸片、鹿角片、党参、黄芪、续断、桑寄生、补骨脂、盐杜仲、巴戟天、炒白芍、茯苓、山药、淫羊藿、覆盆子、肉苁蓉、益智仁。在此基础上,再根据各种不同的ART方案,分别予辨证分型治疗,以提高助孕疗效,现分述如下。1 针对长方案,注重降调之潜藏,启动优质
8、卵泡长方案是最经典的控制性促排卵方案,有卵泡期长方案和黄体期长方案之分,都需要在启动卵泡前进行垂体降调节,但降调节药物种类及应用时间存在差异。黄体期长方案在排卵后6d予短效的促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a)连续应用,当卵泡大小及性激素水平符合条件后启动促性腺激素(Gn),进行卵泡的募集以及促进其生长,直至卵泡大小符合扳机标准后进行取卵;卵泡期长方案则在经期选择长效GnRH-a进行降调节,历时较久需要2839d,然后再进行卵泡的募集与促进其生长至卵泡达标。因此,对于长方案在降调节阶段,运用降调药物的目的是去垂体
9、作用,运用短效或长效激动剂,使垂体脱敏,让卵泡的发育依赖于外源性Gn,避免内源性高促黄体生成素(LH)水平以及不适宜的LH峰。在这一阶段,患者容易出现的症状可归纳为以下3种中医证型,宜采取分型论治。1.1 肾阴不足,心肾不交证 肾主生殖、藏精,对应卵子的发育过程,当长方案运用降调节时,要使肾藏之阴处于潜伏静养阶段。此时如若素体肾虚,或受到刺激,心绪失宁,心火易旺,下焦肾阴不足,肾水失于上承,导致心肾不交,临床可见心烦失眠甚至焦虑、腰膝酸软、眩晕耳鸣、舌红苔黄、脉细弦等,治宜益肾养阴、宁心安神,方选二甲复脉汤加减。处方:炙龟甲20g,炙鳖甲20g,干地黄10g,山萸肉10g,山药15g,菟丝子1
10、5g,茯苓10g,泽泻10g,牡丹皮6g,炒酸枣仁15g,莲子心5g,茯苓10g,茯神10g。全方既滋肾阴,又降心火,使得心肾相交,水火相合,避免心肝之火妄动,扰动阴精,以使阴伏于阳,卵子处于养精蓄锐的状态。中成药可选用六味地黄丸、杞菊地黄丸、知柏地黄丸、天王补心丹、交泰丸、坤泰胶囊等口服。若兼有胃肠症状,如腹泻腹胀、不思饮食,上方去干地黄、山萸肉,加木香12g、焦六神曲12g、陈皮10g;若多梦可加煅龙齿20g、炙知母10g,使肾精得以潜藏为宜。1.2 脾肾阳虚,气阴不足证 肾中阴阳是平衡的,由于降调节的作用,使得气阴有所不足;脾为后天之本,气血生化之源。降调节时若素体气虚阳弱,容易出现面色
11、白、周身乏力、情绪不宁、腰膝酸软、大便溏薄、小便清长、舌质淡、苔薄白、脉细濡等,治宜健脾益肾、气阴双补,方选归肾丸(景岳全书)合参苓白术散(太平惠民和剂局方)。处方:熟地黄10g,山萸肉10g,山药12g,菟丝子12g,枸杞子10g,当归10g,杜仲10g,党参15g,炒白术12g,茯苓12g,茯神12g,广木香10g,建莲肉10g,炒扁豆10g,炒白芍12g,砂仁5g,莲子心5g。全方补益脾肾、润养气阴,注意敛藏阴精的同时,补气不宜使用过于温性、升散类药物。若兼有心肝郁火明显,出现乳房胀痛、太息时舒,可以加用逍遥丸;若心悸怔忡、失眠多梦,可以加用归脾丸口服。32023 年总第 55 卷第 9
12、 期名 医 论 坛1.3 肾气不足,瘀血凝结证 久病不孕,肾气不足,血行失畅,凝结胞宫胞脉,形成癥瘕为患。临床表现:经行腹痛,以经前1 2天和经期第1 3天为甚,经来阵发性量多或量少,色暗红,夹血块,痛剧则恶心呕吐,肛门坠痛;腰腹冷感,小便清长,大便溏泄;舌质紫黯或有紫斑、苔白,脉沉细。治宜温经暖宫、活血止痛,方选温经汤(金匮要略)合内异止痛汤(夏桂成经验方)化裁。处方:吴茱萸5g,炒当归10g,赤芍10g,川芎10g,五灵脂10g,莪术10g,延胡索12g,丹参10g,乌药10g,肉桂5g(后下),续断12g,茯苓12g,全蝎粉1.5g(吞),生甘草5g。若兼有形体寒冷、腰酸、四肢不温者可加
13、桂枝10g、桑寄生10g、鹿角片6g;腹中结块时有胀痛者可加鸡内金10g、象贝母10g、生牡蛎20g。中成药可选用桂枝茯苓丸、消瘤丸口服。需要指出的是黄体期长方案,在用短效激动剂开始时,有一个短暂的“点火效应”(flare up),可以不予干涉。卵泡期长方案多用于子宫内膜异位症患者,这些患者初期临床上多见气滞血瘀证,如经行腹痛,月经色紫黯、有血块,不孕。中成药可以选用散结镇痛胶囊、丹莪妇康煎,笔者常选用内异停方(江苏省中医院院内制剂,药物组成:党参12g,黄芪15g,茯苓10g,续断15g,菟丝子15g,炒当归10g,鬼箭羽15g,土鳖虫6g,木馒头10g,皂角刺10g,夏枯草10g,丹参10
14、g,生山楂10g)。当降调节成功后需要启动卵泡生长,采用Gn制剂,同时可选用养阴填精方药,如归芍地黄汤、杞菊地黄丸、八珍汤(当归10g,白芍10g,山药12g,山萸肉10g,党参12g,白术10g,茯苓10g,生甘草5g)、补天种玉丹(夏桂成经验方,药物组成:鹿茸片6g,丹参10g,赤芍12g,白芍12g,续断12g,山药12g,山萸肉10g,巴戟天10g,葫芦巴6g)加减,中成药可选用定坤丹、河车大造丸。临证见患者舌质紫暗属瘀血者可在处方中加郁金10g、川芎10g、红花6g、桃仁6g;肥胖痰湿重者加青皮10g、陈皮10g、苍术15g、炒枳壳12g、莱菔子10g、荷叶10g;腹泻者可加建莲肉1
15、0g、炒薏苡仁12g、焦山楂12g、焦六神曲12g以健脾止泻;若出现乳房胀痛、急躁易怒等心肝郁火证明显者,可加逍遥丸;若出现心悸怔忡、失眠多梦等属心脾血虚者,可加归脾丸。若病程日久反复发作者,临证应当仔细分析病情,辨别虚实加以治疗。笔者临床观察到,降调节后患者中医证型以肾阴虚证为主,阴虚及阳而兼有肾阳虚证,加上病理产物瘀血、痰湿等混杂胶结,形成本虚标实之证,治疗以补肾滋阴助阳为原则,予补肾调周治疗36个周期,同时结合健脾疏肝、宁心安神、行气活血,调整周期节律,燮理阴阳平衡,改善生殖内分泌环境,有利于获取良好的结局。总之,降调节后运用Gn启动卵泡募集及促进卵泡生长时,配合中医治疗,采取益气养血、
16、补肾填精、健脾益肾、滋阴补阳等方法,使卵泡发育更加优质,为助孕的成功奠定基础。笔者团队曾针对中药参与IVF-ET过程对患者胚胎及助孕结局的影响进行临床观察。对于输卵管因素导致的不孕患者行黄体期长方案过程中,30例从GnRH-a降调节开始即用滋阴方直至扳机日,较对照组30例单纯行黄体期长方案者,扳机日雌二醇(E2)水平及内膜厚度明显提高,且获卵数及优质胚胎数/率均得到提高1。将50例行黄体期长方案IVF的多囊卵巢综合征(PCOS)肾虚证患者随机分为治疗组和对照组,治疗组在黄体期长方案进周前予补肾促排卵汤调治3个周期,结果显示中药治疗能够明显降低Gn使用天数及总用量,提高2PN率、优质胚胎率及临床
17、妊娠率,并降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率2-3。2 针对促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂方案,辨治对症相结合,适量稳量求中和GnRH拮抗剂方案不同于长方案,不需要降调节预处理,在早卵泡期直接使用Gn进行卵泡募集以及促其生长。拮抗剂方案用以防止出现内源性早发LH峰的方法在于使用GnRH拮抗剂,如西曲瑞克或加尼瑞克。根据拮抗剂添加的时机不同可以分为灵活方案和固定方案两种:固定方案是Gn应用第6天开始加用拮抗剂直至扳机日;灵活方案则根据患者的卵巢反应进行调节,具体表现以优势卵泡直径及LH、E2水平而定,适时添加拮抗剂至扳机日。该方案由于无降调节,不影响垂体Gn分泌,更接近正常生理状态
18、促进卵泡的发育,对于卵巢正常反应、高反应和低反应患者均适用,但存在卵泡的不均一性,故需要有所调节。中医学认为,先天肾中精气蒸腾气化与后天脾胃运化水谷精微都在卵泡的生长发育中起着不可替代的作用。先后天相互滋养,共同促进卵泡的发育成熟。在拮抗剂促排卵过程中宜益肾健脾,常用方剂为补天种玉丹(夏桂成经验方)加减,药用:丹参10g、炙鳖甲20g、鹿茸片6g、赤芍15g、白芍15g、怀山药15g、熟地黄10g、山萸肉10g、女贞子15g、茯苓10g、牡丹皮10g、泽泻10g、党参12g、生白术42023 年总第 55 卷第 9 期名 医 论 坛10g、炒白术10g、炙甘草5g。或以归芍地黄汤(夏桂成经验方
19、)合参苓白术散加减,药用:炒当归12g、赤芍10g、白芍10g、怀山药15g、山萸肉10g、熟地黄10g、牡丹皮10g、泽泻10g、茯苓10g、党参12g、白术10g、茯苓10g、茯神10g、炒薏苡仁12g、建莲肉12g、陈皮6g、谷芽10g等。卵泡增长较慢时可于经后期滋阴方中添加补阳药,以静中有动,阳中求阴,药选川芎10g、淫羊藿10g、肉苁蓉9g、续断15g、紫石英15g、益智仁12g;内源性LH值偏高时,可以加炙龟甲20g、炙鳖甲20g、煅龙齿15g、地骨皮15g、钩藤10g、莲子心5g、合欢皮10g以滋阴潜降、宁心安神。具体分型论治如下。2.1 肾虚血瘀证 临床表现:月经后期,量少,色
20、紫红,有血块,经行时有腹痛,婚后不孕,舌质紫暗、夹有瘀点,脉沉弦或沉涩。治宜益肾行滞、活血化瘀,方选归肾丸(景岳全书)合膈下逐瘀汤(医林改错)加减。处方:怀山药15g,山萸肉10g,熟地黄10g,菟丝子12g,枸杞子10g,炒当归10g,杜仲10g,茯苓10g,柴胡8g,黄芩6g,白芍6g,白术6g,川芎6g,赤芍6g,牡丹皮6g,桃仁6g,红花6g,枳壳10g,延胡索10g,五灵脂10g,醋香附10g,炙甘草5g。2.2 脾虚痰湿证 临床表现:月经后期,量少,带下量多,婚久不孕,形体丰满肥胖,多毛,头晕胸闷,喉间痰多,四肢倦怠,疲乏无力,大便溏薄,舌体胖大、色淡、苔厚腻,脉沉滑。治宜化痰除湿
21、、通络调经,方选苍附导痰汤(万氏妇人科)合越鞠二陈汤化裁。处方:制苍术10g,香附10g,胆南星10g,枳壳10g,制半夏10g,生白术10g,炒白术10g,茯苓12g,陈皮10g,木香10g,生甘草5g。2.3 肝经湿热证 临床表现:月经稀发、量少,或月经紊乱,崩中漏下,毛发浓密,面部痤疮,经前胸胁乳房胀痛,肢体肿胀,大便秘结,小便黄,带下量多,阴痒,舌红、苔黄厚,脉沉弦或弦数。治宜清热利湿、疏肝调经,方选丹栀逍遥散(女科撮要)合龙胆泻肝汤(医宗金鉴)化裁。处方:炒牡丹皮10g,炒山栀子6g,泽泻10g,碧玉散10g(包),柴胡6g,黄芩6g,炒当归6g,龙胆草3g,白芍10g,白术10g,
22、茯苓10g,茯神10g,炙甘草5g。在拮抗剂方案IVF中,我们针对卵巢低反应(poor ovarian response,POR)曾行中药干预,并进行临床对照观察。治疗组患者采用滋阴补阳方序贯治疗3个周期后再进行拮抗剂方案超促排卵,并在促排卵的同时仍予滋阴补阳方序贯治疗,结果治疗组获卵数、M卵数及可移植胚胎数均高于西药对照组3-4。临床研究证实,对于肥胖型PCOS患者予苍附导痰汤及奥利司他胶囊能够显著降低患者的体重指数及血脂水平,其受精率、优胚率及临床妊娠率也有明显改善5。3 针对微刺激方案,重在补益肝肾,促进卵泡发育微刺激方案适用于高龄、卵巢功能不全的患者,使用低剂量Gn或联合应用枸橼酸氯米
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