针刺通过TLR4_NF-κ...系统疾病的作用机制研究进展_朱博超.pdf
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1、2023年2月第29卷第2期February.2023 Vol.29 No.2综述引用:朱博超,李彦杰,秦合伟,赵楠楠,丁慧敏,王煜普.针刺通过TLR4/NF-B信号通路调控炎症反应治疗中枢神经系统疾病的作用机制研究进展J.中医药导报,2023,29(2):160-165.*基金项目:河南省中医药科学研究专项课题(重点课题)(2019ZYBJ14);河南省中医药科学研究专项课题(2022ZY1083);中原英才计划中原青年拔尖人才项目(豫人才办 2021 1号);河南省中医药拔尖人才培养项目(豫中医科教 2018 35号)通信作者:李彦杰,E-mail:针刺通过TLR4/NF-B信号通路调控炎
2、症反应治疗中枢神经系统疾病的作用机制研究进展*朱博超1,李彦杰1,2,秦合伟1,2,赵楠楠1,丁慧敏1,王煜普1(1.河南中医药大学康复医学院,河南郑州450046;2.河南省中医院,河南郑州450002)摘要以Toll样受体-4(TLR4)/核因子B(NF-B)信号通路调控炎症反应为切入点,阐述针刺治疗缺血性脑卒、脊髓损伤、帕金森病、阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病的作用机制。针刺治疗缺血性脑卒中的机制为通过抑制TLR4/NF-B信号通路,抑制小胶质细胞激活和炎症因子释放,从而发挥神经保护作用;针刺可通过抑制NF-B的激活,发挥抗炎作用及抗氧化应激反应,从而治疗脊髓损伤;针刺能够有效降低TLR
3、4/NF-B信号通路相关蛋白的表达,减少其引起的神经性炎症和黑质多巴胺能神经元的凋亡,从而治疗帕金森病;针刺治疗阿尔茨海默病的机制为通过TLR4/NF-B信号通路抑制海马区胶质细胞的激活并降低促炎性细胞因子表达,从而减缓神经元坏死和神经元凋亡。关键词中枢神经系统疾病;缺血性脑卒中;脊髓损伤;帕金森病;阿尔茨海默病;针刺;TLR4/NF-B信号通路;炎症反应;作用机制中图分类号R246.6文献标识码A文章编号1672-951X(2023)02-0160-06DOI:10.13862/43-1446/r.2023.02.031Research Progress on the Mechanism o
4、f Acupuncture Regulating InflammatoryResponse Through TLR4/NF-B Signaling Pathway in the Treatment of CentralNervous System DiseasesZHU Bochao1,LI Yanjie1,2,QIN Hewei1,2,ZHAO Nannan1,DING Huimin1,WANG Yupu1(1.School of Rehabilitation Medicine,Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou Henan 4500
5、46,China;2.Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou Henan 450002,China)AbstractBased on the regulation of inflammatory response by Toll-like receptor-4(TLR4)/nuclear factorkappa B(NF-B)signaling pathway,this paper expounds the mechanism of acupuncture in the treatment of isc
6、hemicstroke,spinal cord injury,Parkinsons disease,Alzheimers disease and other central nervous system diseases.The mechanism of acupuncture in the treatment of ischemic stroke is to inhibit the activation of microglia andthe release of inflammatory factors by inhibiting the TLR4/NF-B signaling pathw
7、ay to exert neuroprotective effects.Acupuncture can treat spinal cord injury by inhibiting the activation of NF-B,exerting anti-inflammatory effectand anti-oxidative stress response.Acupuncture can effectively reduce the expression of TLR4/NF-B signalingpathway related proteins,reduce the neuroinfla
8、mmation and apoptosis of dopaminergic neurons in substantia nigra,so as to treat Parkinsons disease.The mechanism of acupuncture treatment of Alzheimers disease is to inhibit theactivation of glial cells in the hippocampus and reduce the expression of pro-inflammatory cytokines through theTLR4/NF-B
9、signaling pathway,thereby slowing neuronal necrosis and neuronal apoptosis.Keywordscentral nervous system diseases;ischemic stroke;spinal cord injury;Parkinsons disease;Alzheimers disease;acupuncture;TLR4/NF-B signaling pathway;inflammatory response;mechanism of action1602023年2月第29卷第2期February.2023
10、Vol.29 No.2Toll样受体-4(toll-like receptors-4,TLR4)/核因子B(nuclear factor-B,NF-B)信号通路是中枢神经系统中重要的细胞信号传导途径,该通路为经典的神经炎症通路,其激活会促进炎症因子的释放、导致炎症反应1。针刺具有调和气血、通经活络等作用,是常用中医治疗手段,在国内外广受关注。近年来,中枢神经系统疾病发病率高已成为社会关注的热点,其发生发展由多种机制共同作用,其中炎症反应与中枢神经系统疾病密切相关2。相关研究发现TLR4/NF-B信号通路通过调控炎症反应在缺血性脑卒中、脊髓损伤、帕金森病和阿尔茨海默病的发病过程中发挥重要作用3-
11、5,因此笔者以TLR4/NF-B信号通路调控炎症反应为切入点,对针刺治疗以上中枢神经系统疾病的作用机制进行综述,以期为临床治疗提供参考。1TLR4/NF-B信号通路的分子生物学概况Toll样受体(toll-like receptor,TLR)是模式识别受体中的一种跨膜蛋白,可通过识别致病因子和损伤相关分子模式将细胞外抗原信息传递到细胞内,启动炎症相关的级联反应6;此外TLR还可通过病原体相关分子模式识别和激活人体固有免疫,构成人体免疫的第一道防线7。TLR4是最早被发现的TLR家族成员,其作为介导固有免疫的跨膜蛋白受体,通过识别和结合多种内源性与外源性配体在中枢神经系统中发挥免疫防御和免疫调节
12、作用,并与炎症反应密切相关8-9。TLR4是重要的上游识别受体,能特异性识别病原体相关分子模式和跨膜信号转导,并通过髓样分化因子88(myeloiddifferentiation factor 88,MyD88)途径激活TLR4/NF-B信号通路,促进下游的NF-B转录,最终引起炎症因子的产生10。研究表明,NF-B作为炎症反应、免疫反应的中枢介质,受TLR4/NF-B信号通路的密切调控11。在未受到刺激的细胞中,NF-B与细胞内抑制性蛋白B(inhibitor protein of nuclearfactor B,IB)相结合,从而使其失去转录活性。而当细胞受到病理刺激时,TLR4介导的免疫
13、信号所激活的NF-B抑制因子激酶(inhibitor of kappa B kinase,IKK)可将IB蛋白磷酸化,随后NF-B和IB复合物通过泛素化和降解而被激活和解离。NF-B从细胞质转移到细胞核,通过与靶基因位点结合,启动一系列与免疫相关的转录过程并诱导各种促炎性细胞因子释放12。同时释放的炎症因子也可通过正反馈循环激活IKK,促进NF-B活化和炎症反应的发生,造成细胞损伤13。2针刺调节TLR4/NF-B信号通路对缺血性脑卒中的影响缺血性脑卒中占脑血管疾病的80%,给患者带来严重后遗症和经济负担。缺血性脑卒中发生机制非常复杂,疾病发生后,病灶部位按时间顺序会依次出现血液供应中断、能量
14、衰竭、兴奋性毒性、酸中毒和梗死周围去极化等现象,进而促进脑损伤的发生14。研究表明,缺血性脑卒中发病机制与TLR4/NF-B信号通路介导的炎症反应密切相关15。缺血性脑卒中发生后,病灶区域炎症细胞聚集、小胶质细胞及星形胶质细胞激活是炎症发生的主要原因。小胶质细胞是脑组织中主要的免疫效应细胞,其激活可触发NF-B的快速信号转导级联反应,导致促炎性细胞因子的表达16。此外炎症细胞还可通过释放活性氧和活性氮加剧脑组织损伤17。YE Y等18研究表明,抑制TLR4/NF-B信号通路可以促进小胶质细胞和巨噬细胞从M1表型向M2表型转变,使NLRP3炎症小体失活,从而减轻缺血性脑卒中引起的脑损伤。LIU
15、M等19研究表明棉籽油可通过抑制TLR4/NF-B信号通路,显著降低小胶质细胞和星形胶质细胞的活化,并减少白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-(TNF-)的释放,从而改善脑卒中后神经功能缺损,减少梗死体积并减轻神经元损伤、血脑屏障破坏和脑水肿。脑卒中在中医学中属“中风”范畴,是由阴阳失调,气血逆乱,血脉不通所导致20。针灸和电针具有疏通经络、活血化瘀、调和气血的功效,可通过干扰周围炎症损伤和修复网络以减弱脑卒中后的炎症反应21。此外,研究表明针刺对脑缺血中炎症反应的抑制,可能是通过抑制小胶质细胞的聚集、TLR4/NF-B信号通路的触发及调节炎症因子释放而实现的22。L
16、AN L等12研究表明,电针曲池和足三里可通过调控TLR4/NF-B信号通路中的关键信号分子,抑制脑缺血再灌注损伤大鼠TNF-、IL-1和IL-6等促炎性细胞因子的分泌,减少脑梗死和减轻炎症反应,从而保护大鼠的神经功能。HAN B等23研究表明,针刺内关、曲池可显著降低大脑中动脉闭塞(middlecerebral artery occlusion,MCAO)模型大鼠神经功能评分及海马神经元坏死,并且能抑制脑缺血后TLR4/NF-B信号通路TLR4、NF-B p65和IL-1异常表达、抑制小胶质细胞的激活、减轻缺血后脑组织中炎症因子上调,从而抑制细胞凋亡。这表明小胶质细胞激活对脑缺血后免疫炎症的
17、刺激至关重要,其中TLR4诱导的NF-B信号通路激活起到了关键作用。FENG X等24研究表明,电针百会和神庭能明显抑制缺血脑组织中NF-B信号的激活,并能通过下调NF-B通路下游2个关键靶基因促凋亡蛋白Bax和Fas的表达,从而抑制脑组织细胞凋亡。3针刺调节TLR4/NF-B信号通路对脊髓损伤的影响脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是指由直接或间接作用于脊髓的外力而造成的损伤。根据发病时间和原因,SCI可分为原发性脊髓损伤(primarily spinal cord injury,PSCI)和继发性脊髓损伤(secondary spinal cord injury,SS
18、CI)。SSCI常发生在PSCI之后,其特点是伴随多种损伤过程,如:炎症、谷氨酸兴奋性、细胞凋亡和自由基引起细胞死亡,受伤的神经组织区域扩大,以及神经系统损伤加剧25。SCI的伤后恢复受炎症反应的密切调控,而TLR4/NF-B信号通路与SCI后炎症反应和继发性损伤密切相关,其激活被认为在脊髓损伤相关的继发性损伤及调节炎症基因转录过程中起关键作用3。YINX等26研究发现,SCI可导致损伤节段神经元内的NF-B-p65亚单位激活和核移位,使NF-B-P65表达增加,刺激多种基因的转录,从而导致NF-B、一氧化氮合酶(iNOS)、胱天蛋白酶-3(Caspase-3)、TNF-、IL-1和星形细胞明
19、显增加。NIU F等27研究发现,SSCI后炎症相关因子释放增加,而微小RNA-488(MiR-488)可通过结合高迁移率族蛋白B1(high mobilitygroup box 1,HMGB1)抑制TLR4/NF-B信号通路,进而抑制1612023年2月第29卷第2期February.2023 Vol.29 No.2SCI中的神经炎症和细胞凋亡,从而发挥保护脊髓组织的作用。MA Z等28研究显示,迷迭香酸可通过调控TLR4/NF-B通路抑制小胶质细胞的活化及TNF-、IL-6和IL-1的释放,抑制大鼠SCI后氧化应激、炎症和细胞凋亡水平,从而起到神经保护作用。中医学认为SCI属于“痿证”的范
20、畴,通常以活血通络、健脾益气、滋肝补肾为治法29。研究表明针刺具有减少氧化应激、抑制炎症和神经元凋亡、调节内源性生物介质的表达和活性、促进干细胞再生和改善神经可塑性等作用30。代妮等31对SCI小鼠进行连续7 h的电针干预后,发现电针组小鼠脊髓中载脂蛋白E(ApoE)表达显著升高,磷酸化NF-B表达显著降低,表明电针可以通过上调脊髓中ApoE的表达及抑制NF-B的激活发挥抗炎作用和抗氧化应激反应。赵鸿娣等32对电针组SCI小鼠进行“夹脊穴”电针治疗,结果发现电针可促进SCI小鼠运动功能的恢复;电针组小鼠脊髓中TLR4蛋白表达水平显著低于模型组,表明电针可能通过调节TLR4和HMGB1表达水平,
21、抑制小胶质细胞表达水平,发挥抗炎作用。王海33对脊髓缺血再灌注模型家兔进行电针治疗后,证实电针可以通过下调NF-B、TLR4蛋白水平和炎症因子水平来减缓病理发展和组织损伤,从而减轻脊髓缺血再灌注损伤。4针刺调节TLR4/NF-B信号通路对帕金森病的影响帕金森病(Parkinson s disease,PD)是一种常见的神经退行性疾病,患者通常会出现抖动、僵硬和行走困难等症状,在疾病的晚期患者还会出现行为障碍、抑郁、睡眠不佳和认知功能障碍。PD病理特征主要是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的进行性损害34。此外,由小胶质细胞介导的炎症反应也是PD发生发展的重要因素,且PD患者脑组织中小胶质细胞激活与
22、多巴胺能神经元损伤和运动功能障碍呈正相关35。TLR4/NF-B通路是PD病程中关键的促神经炎症信号通路4。YANG Y等36研究发现,PD患者中脑黑质HMGB1和TLR4蛋白表达及其下游因子MyD88、NF-B表达水平均显著高于健康志愿者,且NF-B通路的激活及TNF-水平与HMGB1/TLR4轴的高表达呈正相关。HMGB1的释放将进一步促进小胶质细胞激活,并通过HMGB1/TLR4/NF-kB轴形成恶性循环,从而加速大脑中的神经炎症反应37。此外,TLR信号转导通路可诱导各种免疫反应基因表达,激活小胶质细胞并释放多种促炎性细胞因子,加速神经元功能障碍的发生和多巴胺能神经元的变性,最终杀死黑
23、质中的多巴胺能神经元,从而加速帕金森病的进展38。GAN P等4研究发现,抑制HMGB1/TLR4信号通路的激活及NF-B的核转位可以减轻帕金森病中多巴胺能神经元损伤和小胶质细胞介导的神经炎症。LV R等39使用迷迭香酸治疗PD小鼠,结果发现迷迭香酸可下调PD小鼠和细胞模型中HMGB1、TLR4和MyD88的表达水平,抑制HMGB1/TLR4/NF-B信号通路,减弱炎症反应,保护PD模型小鼠神经元。因此,抑制TLR4/NF-kB信号通路的激活可能有利于PD的治疗。PD属于中医学中“痉病”范畴,中医学常以滋养肝肾法治疗痉病40。针刺可以通过调节TLR4/NF-B信号通路,增加内源性神经营养因子水
24、平,调节黑质多巴胺能神经元的凋亡和神经炎症,发挥神经保护作用,从而改善PD患者症状41。凃乾等42研究了NF-B保护鱼藤酮所致PD模型大鼠的机制,并采用电针风府、太冲治疗PD模型大鼠;结果显示电针组PD模型大鼠黑质中NF-B水平显著降低,电针治疗PD的机制与下调NF-B蛋白的表达密切相关。梁艳43研究发现电针治疗可显著降低PD大鼠黑质部NF-B的表达,且电针组大鼠异常行为学表现明显改善,表明针刺治疗PD的机制可能与降低NF-B的活性有关。高崚等44研究表明,针刺百会、阳陵泉可显著抑制PD小鼠IL-17RA和NF-B的表达,抑制IL-17/NF-B通路可能是针刺保护黑质多巴胺能神经元和治疗PD的
25、作用机制。祁羚等45采用电针风府和太冲治疗鱼藤酮诱导的PD模型大鼠,结果发现电针可以显著减少大鼠中脑黑质TLR4及NF-B P65蛋白表达和TNF-及IL-6的含量,表明电针治疗PD的作用机制可能与抑制神经炎症反应及抑制TLR4/NF-B信号通路相关蛋白表达有关。5针刺调节TLR4/NF-B信号通路对阿尔茨海默病的影响阿尔茨海默病(Alzheimer s disease,AD)是一种进行性神经退行性疾病,主要表现为痴呆、记忆丧失、迷失方向、人格障碍、情绪波动、行为紊乱和语言问题46。AD的病理学特征主要是-淀粉样蛋白(amyloid-protein,A)沉积和Tau蛋白异常磷酸化引起的神经纤维
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