专访B细胞免疫学领域青年学者——孟飞龙研究员.pdf
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1、专访B细胞免疫学领域青年学者孟飞龙研究员多样化的免疫受体是适应性免疫系统“以万变应万变”识别外界各种各样抗原的分子基础。脊椎动物进化出V(D)J重排、抗体类型转换、体细胞高频突变及基因转换等多种受体基因多样化策略,构筑了全面的免疫屏障。在免疫细胞中,程序性DNA损伤在特定发育阶段集中发生并伴随多套应答通路的协同合作,最终将单一的抗体基因转变为无穷尽的DNA编码序列组合。这一过程涉及了染色质结构维持、基因转录调控、蛋白质液液相变、碱基修饰、DNA损伤应答、跨损伤DNA合成等一系列基本生物学事件,也与碱基编辑、蛋白进化等合成生物学方法、抗体药物发现等技术息息相关。免疫多样化缺陷会导致各种原发性免疫
2、缺陷病的发生,而淋巴细胞内DNA损伤的失调则会导致免疫系统肿瘤的发生发展。因此,免疫受体多样化过程是一柄关乎人类健康的“双刃剑”,其精妙调控机制也引人入胜。本期我们有幸采访到B细胞免疫学领域青年专家孟飞龙研究员,请他为我们分享他的科研经历以及对免疫受体多样化研究领域的分析。问题:请您为读者们简单介绍一下您的科研经历。回答:我2003年本科毕业于南开大学生命科学学院。之后,进入中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所(现中国科学院分子细胞科学卓越创新中心),在周金秋研究员的指导下攻读博士学位。在博士学习期间,主要利用酿酒酵母模型研究了真核染色体端粒结构的维持机制。2009年博士毕业后,加入了哈佛
3、大学医学院Frederick W.Alt教授实验室进行博士后训练,主要从事B细胞抗体多样化的研究。2015年底,在国家引智计划青年项目的资助下,回到中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所(分子细胞科学卓越创新中心)建立独立研究组。目前,实验室主要运用生物化学、免疫学、功能组学和合成生物学等方法,结合动物模型和人群样本,研究B细胞中脱氨酶程序靶向与DNA损伤易错解读机制,并在机制研究的基础上探索抗体多样化体外重构技术。问题:您是如何选择将B细胞免疫学作为您的研究方向的?这方面研究成果对人类健康有哪些重要意义?回答:在博士研究生阶段,我在周金秋老师的指导下,利用遗传学、生物化学等手段对酵母染色体
4、顺式元件端粒进行了深入的研究,也对在DNA水平上发生的各种生物学过程产生了浓厚的兴趣。作为生命遗传信息的载体,染色体DNA如何在其信息传递、解读中保持完整性与稳定性是一个复杂的科学问题,也是一个引人入胜的领域。在选择实验室进行博士后训练时,我特别关注了DNA代谢相关的实验室,我进一步了解到程序性DNA损伤发生于免疫淋巴细胞或神经细胞中。因此,我有幸加入了哈佛大学医学院Frederick W.Alt教授实验室,从事B细胞免疫学的研究,主要研究B细胞如何利用程序性DNA损伤,将“有限”的抗体基因DNA解读为“无限”的抗体分子。免疫受体,包括抗体等分子的多样化过程,对于机体免疫具有至关重要的作用,是
5、适应性免疫系统的分子基础之一,也是生命科学领域核心问题之一。例如,抗体分子的发现与“白喉”治疗(1901年诺贝尔奖)、抗体蛋白结构的解析(1972年诺贝尔奖)、体细胞抗体基因重组的发现(1987年诺贝尔奖)等都是这一领域的研究成果。同时,这些成果也直接催生了多项生物技术的发明。例如,杂交瘤技术(1984年诺贝尔奖)、噬菌体展示技术(2018年诺贝尔奖)、抗体人源化技术等。这一领域也间接孵育了多项生物技术,例如CRIPSR/Cas9技术、碱基编辑技术等。在人类健康方面,这一领域的研究与各种原发性免疫缺陷疾病、白血病、淋巴瘤等直接相关。问题:请您介绍和分析一下免疫受体多样化研究的现状和发展前景。生
6、命的化学,2023,43(5):786-doi:10.13488/j.smhx.20230346回答:二十世纪八十年代,Tonegawa关于V(D)J重排的发现开启了免疫受体多样化研究领域;九十年代,Baltimore与Honjo实验室分别克隆了关键酶RAG和AID;之后,Alt、Neuberger等实验室揭示了NHEJ等损伤修复途径的作用。四十多年来,针对免疫受体多样化的研究启迪了生命科学的多个概念,如增强子、基因转录、非编码RNA、环挤压、碱基编辑等,也孕育了多项生物技术,如抗体人源化小鼠模型等。但是,这一领域还存在着许多悬而未决的科学问题。同时,抗体技术仍依赖于动物免疫模型,抗体的发现仍
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