细胞微环境相关分子在慢性肾脏疾病中的研究进展_潘倩卿.pdf
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1、现代医学Modern Medical Journal2023,Apr;51(4):555-559 收稿日期2022-10-09 修回日期2023-03-23 基金项目国家血液系统疾病临床医学研究中心委托课题(2020WSA01);苏州市科技计划项目(SKJY2021050);苏州市“科教兴卫”青年科技项目(KJXW2020002)作者简介潘倩卿(1997 ),女,江苏常州人,在读硕士研究生。E-mail:1017691810 qq com 通信作者卢国元E-mail:sdfyylgy163 com 引文格式潘倩卿,沈霞红,卢国元 细胞微环境相关分子在慢性肾脏疾病中的研究进展 J 现代医学,20
2、23,51(4):555-559 综述 细胞微环境相关分子在慢性肾脏疾病中的研究进展潘倩卿,沈霞红,卢国元(苏州大学附属第一医院 肾内科,江苏 苏州215006)摘要慢性肾脏病是由不同病因引起的肾脏结构和功能异常的病症,作为临床上常见的疾病之一,其相关的致病机制研究在近年有明显进展。细胞微环境主要由细胞外基质、细胞外调节因子以及周围的支持细胞构成。研究发现,细胞微环境中的各种因素对肾脏细胞的功能有重要影响,并参与了慢性肾脏病的发生发展。作者将对细胞微环境相关分子在慢性肾脏病中的作用及其对疾病诊断、治疗和预后监测的效应进行综述。关键词慢性肾脏病;细胞微环境;细胞外基质;综述 中图分类号692 文
3、献标志码A 文章编号1671-7562(2023)04-0555-05doi:10 3969/j issn 1671-7562 2023 04 022慢性肾脏病是一种常见的疾病,往往起病隐匿。全球约有 10%的成年人患有慢性肾脏病,每年约有120 万人因此死亡,2 800 万人健康受损1。预计到2040 年,慢性肾脏病将成为全球第五大主要死亡原因1。终末期肾脏病(end stage renal disease,ESD)除了肾移植和透析治疗外暂无有效的疗法。因此,早期发现、诊断、治疗肾脏原发疾病是阻止肾脏疾病恶化的最好方法。目前肾脏疾病的发生、发展机制暂未完全明确,越来越多的文献表明细胞微环境成
4、分的改变参与多种肾脏疾病的发生、发展。已有研究用水凝胶来模拟天然细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的生物和机械特性,以期了解肾脏细胞在健康和疾病状态下的生物学特性2。作者就一些常见的细胞微环境相关分子和肾脏的关系作一综述。1细胞微环境的概念细胞微环境主要是由 ECM、细胞外调节因子和周围的支持细胞构成。ECM 由多种基质大分子组成,包括胶原蛋白(collagen,COL)、弹性蛋白、纤连蛋白(fibronectin,FN)、层黏连蛋白(laminin,LN)、蛋白聚糖(proteoglycan,PG)和 氨 基 聚 糖(glycosaminoglycan,GAG)等
5、3。这些分子参与细胞骨架的构成、以及细胞的增殖、分化和迁移等过程。细胞外调节分子包括细胞因子和一些信号分子如激素、生长因子等。它们与细胞上相应的受体结合,如 G 蛋白偶联受体、离子通道偶联受体等,参与细胞间和细胞内的信号传递,以及对细胞行为的调控。细胞外调节分子和 ECM 既是协作关系,协同调节细胞的增殖和分化等行为,两者也互相干预,ECM 选择性地结合和并调控生长因子的释放,使其作用局限于特定的区域4。同时,细胞因子也参与调控 ECM 的表达。细胞微环境的细胞成分在不同的类型的细胞中是不一样的,常见的支持细胞主要包括一些间质细胞,如成纤维细胞和炎细胞等,它们既能分泌 ECM 参与细胞微环境的
6、构成,也能分泌各种基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)参与 ECM 的降解,进而参与间质的纤维化和细胞的迁移等过程。ECM 是细胞微环境的核心组成成分。ECM 通过细胞表面的跨膜受体和细胞相互作用,整合素为其主要受体。整合素是一种异二聚体结构,由18 种 亚基555和 8 种 亚基非共价结合形成。其 亚基和 亚基均为型跨膜蛋白,由一个大的胞外区、跨膜结构域以及较短的胞内区组成。胞外区与 ECM 相互作用,而胞内区与肌动蛋白细胞骨架结合。ECM 和整合素结合后整合素的构象改变,导致细胞内激酶募集,从而促进细胞内下游信号转导5。目前已发现24 种整合素,可
7、以和不同的 ECM 结合,ECM 配体也可以和不同的整合素异二聚体结合6。近期有研究7 发现整合素也可以和某些细胞因子和生长因子结合,参与炎症反应及组织修复过程。ECM 的产生和降解处于动态平衡之中,以维持细胞微环境的稳态。在肾脏中,系膜 ECM 主要由系膜细胞产生,间质 ECM 由小管间质中的成纤维细胞等产生。ECM 主要通过 MMPs 途径和丝氨酸蛋白酶-纤溶酶原-纤溶酶途径降解。MMPs 靶向多种分子,包括ECM、各种细胞因子、以及各种信号成分等8。丝氨酸蛋白酶途径通过将纤溶酶原激活为纤溶酶以溶解ECM 和其它与组织修复有关的蛋白9。肾脏 ECM 的产生和降解失衡会导致 ECM 过度沉积
8、和细胞微环境的紊乱,最终导致肾脏的纤维化。2细胞微环境和肾小球的关系2 1细胞微环境和肾小球固有细胞的关系肾脏细胞微环境由多种 ECM 和细胞因子构成。肾脏 ECM 在肾小球基底膜、系膜基质和肾小囊的基膜中分布广泛,肾小球基底膜中的 ECM 主要包括 COL(3、4、5 异三聚体)、LN 和硫酸乙酰肝素蛋白多糖,肾小球系膜 ECM 主要由 COL、COL、LN、FN等组成10。肾脏细胞微环境中的细胞因子包括成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor-2,FGF-2)、转化生长因子-(transforing growth factor-,TGF-)、血管内皮生长因子
9、和血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等11,它们参与肾脏细胞的各种生理和病理过程。肾小球的纤维化主要有 3 种细胞参与,分别是系膜细胞、内皮细胞和足细胞12。神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1,NP-1)是肾小球系膜细胞成熟过程中的重要分子。有研究发现 NP-1 在系膜细胞中强烈表达。NP-1 参 与 p130Crk 相 关 底 物(p130 Crk-associatedsubstance,p130Cas)的 PDGF-B 依赖性磷酸化,而 p130 Cas 的主要作用是参与细胞运动。因此,NP-1 能介导系膜细胞祖细胞向发育中
10、的肾小球的定向迁移,NP-1 的缺陷使 PDGF-B 的趋化作用丧失13,进而导致系膜细胞发育障碍。成熟的肾小球系膜细胞能分泌 COL-和 COL-以及 FN 等以构成系膜基质,还能分泌多种趋化因子、黏附分子和 MMPs 等酶类。生理条件下,系膜细胞分泌的这些物质能作用于足细胞、内皮细胞以调节肾小球的结构和功能。而病理情况下,系膜细胞被异常激活、增殖,同时表达平滑肌样和成纤维样表型,最终导致 ECM 的异常堆积12,并损害邻近的足细胞和内皮细胞功能。系膜细胞和足细胞组织结构上毗邻,功能上也存在一定关联。足细 胞 能 通 过 旁 分 泌 的 方 式 分 泌 sonic hedgehog(SHH)
11、,参与细胞间的通讯。通过 SHH/PTCH1/SMO信号通路促进下游 GLI(glioma-associated oncogenehomolog)因子的激活,诱导 FN、-平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin-,-SMA),从而导致系膜细胞的异常增殖,加速肾小球硬化13。同时,足细胞衍生的 SHH 能诱导系膜细胞中的 WNT 配体,激活 WNT/-catenin 信号通路,靶向足细胞并诱导足细胞的损伤14。足细胞表面有多种跨膜整合素亚基,包括31、11、21 和 v3。通过整合素与 ECM 的结合,足细胞能牢固附着在基底膜上。Chen 等15 发现,TGF-1 能通过 MAP
12、K 通路下调整合素-1 的表达,并通过 Smad 和 MAPK 通路上调整合素-3 的表达,整合素-3 的表达上调参与足细胞向基底膜的其他部位迁移,从而导致足突消退,肾脏滤过屏障受损,最终导致蛋白尿的发生。2 2细胞微环境和肾小球疾病的关系2 2 1细胞微环境和原发性肾小球肾炎的关系原发性肾小球肾炎的常见病理分型包括 IgA 肾病、膜性肾病、微小病变性肾病、局灶节段性肾小球硬化、抗肾小球基底膜肾小球肾炎等。细胞微环境与这些疾病的发生发展也有着密切的关系。以全球最常见的慢性肾炎 IgA 肾病为例,目前认为其发病机制主要包括半乳糖基化缺失的 IgA1(galactose deficient-IgA
13、1,Gd-IgA1)及循环中针对 Gd-IgA1 的 IgG 或 IgA 自身抗体,两者形成的免疫复合物不能被完全清除并沉积于肾小球系膜内,激活了肾小球系膜细胞,进一步激活补体和炎症因子,介导免疫反应并加重肾脏损伤。既往研究多集中于血清中的 IgA,体外研究16 表明血清 Gd-IgA1 的浓度和系膜细胞的炎症反应呈正相关。近年来,分泌型 IgA(secretory IgA,SIgA)对 IgA 肾病患者的致病作用逐渐被发现。Toll 样受体 4(Toll like receptor4,TL4)信号通路主要包括 MyD88 依赖性和 MyD88非依赖性通路,TL4/MyD88/NFB 信号通路
14、参与了SIgA 介导的 IgA 肾病的肾损伤。肾组织 SIgA 沉积阳性的患者肾组织中的 TL4、MYD88、NFB、肿瘤坏死655现代医学(Modern Medical Journal)2023 年 4 月,51(4)因子-(tumor necrosis factor-,TNF-)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemoattractant protein-1,MCP-1)的表达水平均高于健康组17。进一步研究表明,SIgA 可能通过与人的肾小球系膜细胞结合,诱导系膜细胞 TL4 的表达增加,激活 MyD88/NFB 信号通路,刺
15、激系膜细胞分泌大量的细胞因子,加重 IgA 肾病患者的肾脏损伤17。此外,髓系 TL4 在抗肾小球基底膜(anti-glomerularbasement membrane,anti-GBM)肾小球肾炎中发挥致病作用,该受体通过增强 Th1、Th17,抑制调节性 T 细胞的免疫应答,活化 M1 巨噬细胞,抑制 M2 表型,促进一些炎性细胞因子的产生,如 TNF-、IL-6 和 MCP-1,但更具体的信号通路仍有待进一步研究18。神经表皮生长因子样 1 蛋白(neural epidermal growth factor-like 1,nell-1)是一种 ECM 相关分子19,它在膜性肾病中有重要
16、作用。可作为原发性膜性肾病中的第二常见抗原,仅次于抗磷脂酶 A2 受体。在肾脏中,有部分肾小球细胞可表达 nell-1 基因,其分泌的 nell-1 可沉积在基底膜中,但目前还需要进一步的研究来确定nell-1 在肾脏中的超微结构定位和潜在作用。2 2 2细胞微环境和继发性肾小球肾炎的关系继发性肾损害是由全身性疾病引起的肾脏结构和功能异常,常见的有代谢性疾病引起的糖尿病肾病和免疫复合物引起的狼疮性肾炎等。糖尿病肾病是 ESD 的最主要原因,占全球 ESD 的 50%20。其主要表现为ECM 过度沉积导致的肾小球基底膜增宽、系膜基质增宽及肾小球硬化。Bus 等21 发现糖尿病肾病的肾脏中的载脂蛋
17、白 C-(apolipoprotein C-,APOC-)过表达,且与巨噬细胞共定位。肾小球 M1 巨噬细胞增多能够分泌多种细胞因子如 TNF-和 TGF-等,促进系膜细胞产生 ECM,从而导致肾小球硬化,加重蛋白尿。这也提示 APOC-可能成为一个新的靶点,靶向APOC-或可减缓糖尿病肾病的纤维化进程。Juin等22 探讨了 X 信号在糖尿病肾病患者肾脏 ECM过度沉积中的作用,发现高糖环境会下调 PPA-,并上调 X-、X-和 A-1 水平,引起纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)、基质金属蛋白酶(matrix meta
18、lloproteinase,MMP)-9以及 MMP-13 水平升高,进而导致 ECM 降解失衡,与纤维化相关的 COL、FN、LN 表达增加,保护性的弹性蛋白表达减少,最终导致了 ECM 沉积。也有研究发现,糖尿病肾病和狼疮性肾炎患者血浆二聚糖水平与CXCL10/CXCL9 水平呈正相关。在巨噬细胞中,二聚糖以 TL4/TIF 依赖的方式诱导 CXCL10 趋化因子的表达,介导 CXC3+Th1 细胞和 Th17 细胞的募集,分别释放干扰素(interferon,IFN-)和 IL-17。在IFN-的辅助下,二聚糖又能协同刺激 CXCL9 的表达也能参与募集 CXC3+Th1 和 Th17
19、细胞,放大了该反馈。这些细胞进入肾脏后能介导肾组织损伤,诱发蛋白尿23。3细胞微环境和肾小管、间质的关系3 1细胞微环境和肾小管细胞、肾间质细胞的关系肾小管壁由单层的上皮细胞和基膜组成,肾间质是小管间的结缔组织,由多种 ECM 和间质细胞以及成纤维细胞、巨噬细胞等构成。肾小管上皮间充质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)是肾间质纤维化的重要环节。EMT 的特点是上皮细胞标志物缺失及间充质细胞标志物的表达上调。Zhang 等24 研究发现,Sox9 在肾小管上皮细胞中的过表达能调节PI3K/AKT 信号通路,上调与 EMT 相关的 mNA 和蛋白的表
20、达水平,如波形蛋白、PAI-1、COL、FN 和结缔组织生长因子,从而促进肾小管上皮的 EMT 和 ECM聚集。成纤维细胞可来自肾间质和骨髓25。IL-4 受体(IL-4 receptor,IL-4)参与了髓系成纤维细胞的激活。IL-4 通过激活骨髓单核细胞信号转导和转录 激 活 因 子 6(signal transducer and activator oftranscription 6,STAT6),刺激成纤维细胞表达-SMA和 FN26。持续炎症刺激巨噬细胞分泌大量的 TGF-,促进了-SMA 合成,刺激了肌成纤维细胞的分化。活化的肌成纤维细胞也能分泌促纤维化的细胞因子,进一步刺激自身的
21、分化和活化,最终促进 COL 和 FN的持续沉积27。3 2细胞微环境和肾小管间质性疾病的关系活化的肌成纤维细胞分泌多种细胞因子和 ECM,将肾脏组织转化为无功能的纤维化组织,导致了肾间质纤维化,这是 ESD 的典型病理改变,也是终末期肾衰竭的主要原因。ECM 直接参与了肾脏纤维化的进展。TGF-是参与肾脏纤维化最重要的细胞因子,Smad 信号通路是肾间质纤维化的经典途径。TGF-也能 上 调 肾 间 质 成 纤 维 细 胞 中 鞘 氨 醇 激 酶(sphingosine kinases,sphks)的表达,后者通过激活下游 STAT3/AKT 信号通路促进 ECM 合成28。小管间质性肾炎(
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