胃食管反流病与肥胖:病理生理学和治疗_何源.pdf
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1、专家述评专家述评DOI:10.11724/jdmu.2023.02.01胃食管反流病与肥胖:病理生理学和治疗胃食管反流病与肥胖:病理生理学和治疗何源,段志军(大连医科大学附属第一医院 消化内科,大连市中西医结合神经胃肠动力与代谢相关疾病防治研究重点实验室,辽宁 大连 116011)摘要胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是一种高度流行的胃肠道疾病,因其反复发作、不易治愈,给患者的生活带来了一定的负面影响。除了 GERD 的症状,如胃灼热、反酸和吞咽困难等影响患者生活质量外,其并发症如食管溃疡、食管狭窄、Barrett 食管和食管腺癌更是对患者
2、的生命造成了严重威胁。肥胖被认为是 GERD 的重要危险因素。针对肥胖 GERD 个体保守治疗效果欠佳者,Roux-en-Y 胃旁路术是推荐的手术方式。本文就肥胖个体发生 GERD 的病理生理及临床常用的治疗手段进行综述。关键词胃食管反流病;肥胖;病理生理;手术治疗中图分类号R571.1文献标志码A文章编号:1671-7295(2023)02-0097-09Gastroesophageal reflux disease and obesity:pathophysiology and treatmentHE Yuan,DUAN Zhijun(Department of Gastroenterol
3、ogy,Central Laboratory of Dalian Integrative Neurogastrointestinal Dynamicsand Metabolism Related Diseases Prevention and Treatment,the First Affiliated Hospital of Dalian MedicalUniversity,Dalian 116011,China)Abstract Gastroesophageal reflux disease(GERD)is a highly prevalent gastrointestinal disea
4、se,which has negative impactson the lives of patients due to its recurrent onset and difficult treatment.Symptoms of GERD,such as heartburn,acidregurgitation and dysphagia,affect the patients quality of life.Moreover,its complications,such as esophageal ulcer,esophagealstricture,Barretts esophagus a
5、nd esophageal adenocarcinoma,pose serious threats to the lives of patients.Obesity is consideredas an important risk factor for GERD.Roux-en-Y gastric bypass surgery is the recommended surgical method for individualswith obesity who have poor conservative treatment results.This article reviews the p
6、athophysiology and commonly used clinicaltreatments of GERD in obese individuals.Keywords gastroesophageal reflux disease;obesity;pathophysiology;surgery胃 食 管 反 流 病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是一种常见的胃肠道疾病,其临床特征是胃内容物反流到食管,引起胃灼热、反流和吞咽困难等症状,亦有一些食管外症状,如咳嗽、喉炎和哮喘1。据报道,GERD 全球流行率约为 13%2-3,且往往治疗效果不
7、佳,给患者的生活质量带来了负面影响。在过去的几十年里,肥胖的患病率显著上升,据估计,全世界约 30%的人口(21 亿人)超重或肥胖4。肥胖与 GERD关系密切。一项关于胃食管反流症状全球流行率和危险因素的荟萃分析发现,肥胖个体 GERD 的患病率显著增高5,而且肥胖程度会影响 GERD 的严重程度。来自 24 小时 pH 阻抗监测研究的数据显示,体重指数(body mass index,BMI)每增加5 kg/m2会导致DeMeester评分增加 3 分6。另外一项研究显示,BMI 每增加5 kg/m2,Barrett 食管的发生率就会增加 35%7,而后者是食管腺癌的危险因素。所以,我们有必
8、要对肥胖个体中 GERD 的病理生理学及治疗方法进行综述以指导临床。第一作者简介:何 源(1985-),女,副主任医师。E-mail:通信作者:段志军,教授。研究方向:胃肠动力疾病。E-mail:大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期(Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023)97 1肥胖的定义及测量方法BMI 是诊断和分类肥胖最常用的指标8。BMI 是由体重(kg)和身高平方(m2)的比值得出的。国际上对 BMI 的分类如下:正常体重:BMI 18.524.9 kg/m2,超重:BMI 25.029.9 kg/m2,肥
9、胖:BMI30.0 kg/m2。肥胖可进一步分类9:类:BMI 30.034.9 kg/m2,类:BMI 35.039.9 kg/m2,类:BMI40.0 kg/m2。但由于亚洲人群较白种人人体内脏脂肪含量更高10,故推荐亚洲人BMI 分类如下11:正常体重:BMI 18.522.9 kg/m2,超重:BMI 23.024.9 kg/m2,肥胖:BMI25.0 kg/m2。我国一项全国性的 BMI 与胃食管反流症状之间关系的研究表明,胃灼热的严重程度和发生频率与肥胖呈正相关12。日本学者发现,BMI 的增加与 Barrett食管的风险增加相关,且体重超重,即 BMI 为 23.024.9 kg
10、/m2就是一个独立的危险因素13。然而也有一些相反的结论,Akyz 等14对无反流症状的肥胖受试者进行了 24 小时 pH 阻抗监测,结果发现这部分患者的胃酸反流与BMI 无关。Mora 等15对平均BMI 为(50.28.5)kg/m2的病态肥胖患者的食管异常情况进行了研究,发现在病态肥胖患者中 pH 监测和食管测压的异常比率很高,但均与肥胖的程度无关。值得注意的是,BMI 是一种间接的测量方法,它不区分脂肪和瘦体重,也不区分是中心性肥胖还是外周性肥胖。例如,BMI 可能不是老年人肥胖的准确预测指标,因为随着年龄的增长,瘦体重逐渐下降16-17;在肌肉发达的个体,他们的 BMI 通常相对较高
11、;在相同的 BMI 条件下,女性的脂肪比例通常更高,而男性的瘦体重则更高18。事实上,脂肪分布的位置也很重要,相对于皮下脂肪,内脏脂肪组织的代谢更活跃,与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关19-20。这时中心性肥胖的测量,如腰臀比(waist to hip ratio,WHR)或腰围,可能是更好描述肥胖的指标。正如 Ringhofer 等21对 771 例有 GERD 症状的患者进行了 24 小时 pH 阻抗监测和食管测压,以评估 BMI 和 WHR 与 24 小时pH 阻抗监测测量的反流参数的相关性,最终发现WHR 比 BMI 更能预测食管酸暴露。2肥胖 GERD 的病理生理学机制2.1抗反流屏
12、障缺陷食管下括约肌(lower esophageal sphincter,LES)是在食管胃交界处近端形成的高压带,其压力高于胸腹压力梯度22,是抗反流屏障的重要组成部分。尽管在肥胖患者中进行的几项研究表明,LES 缺陷的发病率很高23-25,但也有些研究持相反的观点。一些研究显示瘦和肥胖 GERD 患者 LES 基础压力没有差异26。也有其他研究认为,肥胖 GERD 患者 LES 基础压力是增高的,这可能与腹内压力的增加导致的代偿机制有关6,27。由非吞咽引起的 LES 周期性放松,即短暂的 LES松 弛(transient lower esophageal sphincter relaxa
13、tion,TLESR)解释了在正常受试者中发现的生理性反流和在正常LES 压力的个体中发现的异常反流。而且TLESR似乎在肥胖患者中更为常见28,这可能解释了正常LES 基础压力下发生的 GERD。肥胖患者的 TLESR发作次数较高29,且 TLESR 发作次数与 BMI 和腹围有相关性30-31。His 角也是重要的抗反流机制之一。它在食管胃交界处形成一个锐角,使胃底内容物与食管之间的距离变远,并在胃扩张时将胃底靠向食管32。如果 His角度更钝,胃内容物就容易发生反流33。目前并没有检索到文献研究肥胖者的 His 角度是否有所不同。有研究表明,近 40%的病态肥胖患者存在食管裂孔疝(hia
14、tal hernia,HH)34。HH 是肥胖 GERD 患者最重要的危险因素之一35。一项关于病态肥胖患者食管解剖与运动功能紊乱的研究提示,肥胖患者 HH 患病率明显高于健康志愿者,HH 出现时,TLESR 发生更频繁,HH 的存在与反流性食管炎密切相关36。因为在 HH 存在的情况下,腹段食管消失,His 角度钝,LES 压力改变,TLESR 可能更频繁地发生,这也许会导致酸暴露增加,加重食管黏膜损伤25。2.2食管廓清功能缺陷食管清除率由唾液分泌、重力和食管运动性决定37。首先,肥胖患者的唾液分泌往往减少38。其次,25%的肥胖患者食管运动可能受损24,39。以上两种观点均危及食管廓清功
15、能。但也有研究表明,肥胖患者食管酸暴露时间(acid exposure time,AET)显著增加,但与食管运动障碍无关40。Ortiz 等41研究发现,病态肥胖患者的食管对酸灌注的敏感性降低,这也许会影响食管廓清功能。另一方面,病态肥胖患者对酸反流不敏感,所以没有典型的 GERD 症状,可能会延迟癌前病变的发现,比如 Barrett 食管。这部分患者可能需要更积极的诊断来排除 GERD 的存在。2.3横膈膜压力梯度(transdiaphragmatic pressure grad-ient,TGP)的改变肥胖者的腹部压力由于腹部脂肪体积增高及对胃的机械压力作用而增加。BMI 每增加 1 个单
16、位(kg/m2),胃内压就增加约 10%42。近期一项关于肥胖患者食管测压及 24 小时 pH 阻抗监测的研究发现,TGP 的增加是引起远端 GERD 的主要因素43。另外98何源,等:胃食管反流病与肥胖:病理生理学和治疗一项针对预备进行减重手术的患者的研究证明,GERD 患者的 TGP 较高,LES 保留压力较低;TGP 和LES 压与腰围和 DeMeester 评分正相关44。作者认为TGP 在肥胖患者 GERD 的病理生理学中起着核心作用。随着人们对睡眠呼吸暂停疾病认识的增加,有学者发现阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstruc-tive sleep apnea hypopnea s
17、yndrome,OSAHS)与 GERD之间存在显著的相关性45。而另外一项荟萃分析表明,接受无创正压通气治疗的 OSAHS 患者反流事件的发生率显著降低46。我们知道,OSAHS 患者通常为肥胖患者,腹部脂肪堆积导致膈肌抬高,胸腔内压增加,肺扩张减少;同时呼吸暂停发作也会引起胸腔内压力增加,共同作用致使 LES 打开,TLESR 增加,导致了胃食管反流的发生。2.4胃食管动力异常日常工作中,吞咽时食管蠕动功能的评估是GERD 严重程度评估的一个有价值的替代指标47,因为食管排空受损是 GERD 的一个重要危险因素。研究证实,床头抬高减少了夜间(仰卧位)反流者的AET 和酸清除时间,并部分缓解
18、了胃灼热和睡眠障碍48。正是因为重力作用能刺激食管蠕动,增加酸清除从而减少了反流。相反,食管运动障碍影响食管清除率,可导致更严重的 GERD49。食管这种动力的改变可能原发于结缔组织疾病50,如系统性硬化症。也见于神经病变51,如糖尿病神经病变。当然也继发于GERD 本身52。正常的胃排空降低胃内容物回流的机会,降低LES 压力。10%30%的GERD 患者发生胃排空延迟53。它可能由于胃内压增加而导致 GERD,也有可能由于胃底扩张而触发 TLESR。胃排空延迟增加了反流的发生,食团清除时间增加,食管近端扩张增加。Omr等54对平均 BMI 为(34.963.04)kg/m2的非糖尿病女性肥
19、胖患者进行胃排空的闪烁成像评估,结果发现50 例中有 42 例有胃动力改变。一项对肥胖儿童和青少年的胃排空时间及食管 pH 阻抗参数的研究表明,肥胖儿童和青少年出现 GERD 症状的比例显著增高55。胃排空时间与伴有 GERD 的肥胖儿童腰围大小直接相关,且在反流事件增加的肥胖儿童中,胃排空时间明显延迟。2.5雌激素新英格兰杂志曾报道一项研究,研究对象为 10 545名女性,将她们按 BMI 进行分类,研究参与者出现GERD 症状的频率、严重程度和持续时间56。经过统计学分析,作者观察到 BMI 增加和频繁反流症状之间的数量依赖关系。即使在基线 BMI 正常的女性中,与没有体重变化的受试者相比
20、,BMI 增加超过 3.5 个单位,也与频繁出现反流症状的风险增加相关。最终作者得出结论,体重正常女性和超重女性的 BMI 均与 GERD 症状相关。即使正常体重的女性,适度的体重增加也可能导致或加剧反流症状。性别对肥胖GERD 的影响已经被多项研究探讨过,大部分研究认为脂肪组织分泌的雌激素增加有助于肥胖女性反流症状的增加。Zheng 等57研究发现,绝经后使用雌激素治疗,可能导致肥胖女性的GERD 症状。Nilsson 等58研究发现,体重与胃食管反流的症状之间有显著的相关性。这种关联在女性中更强,特别是在绝经前,且激素治疗的使用加强了这种相关性,表明雌激素可能在反流性疾病的病因学中发挥重要
21、作用。其机制可能是雌激素增加了一氧化氮的合成,一氧化氮是一种导致平滑肌松弛的血管扩张剂,可以使 LES 松弛59,增加了反流的机会。2.6脂肪细胞因子在肥胖病例中,脂肪组织,尤其是内脏脂肪组织,不仅起到能量储存的作用,更具有一定的内分泌功能。内脏脂肪组织是一个主要的脂肪细胞因子库,分泌如白细胞介素 1(IL-1)、白细胞介素 6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-)、瘦素、脂联素等,所有这些介质都可能发挥全身作用,影响和增强全身炎症反应。已有多项研究证实了内脏脂肪组织与食管炎的关系。在一项大型前瞻性研究中,5 329 名参与者接受了胃镜和计算机断层扫描,研究反流性食管炎和肥胖(通过BMI、腰围
22、和腹部内脏脂肪组织体积测量)之间的关系。结果发现内脏脂肪组织的体积,而不是 BMI 或腰围,与发生反流性食管炎的危险性呈正相关60。Nam 等60对内脏脂肪组织对新发反流性食管炎的影响进行了前瞻性研究,最终得到结论:内脏脂肪水平的变化与新发的反流性食管炎的发展呈线性相关。这些研究均提示内脏脂肪组织产生低级别炎症环境可能影响到了食管远端。血清脂联素和瘦素是内脏脂肪细胞产生的最丰富的脂肪细胞因子。瘦素的产生与脂肪的储存成比例,循环瘦素用于将身体能量补充的状态传递给中枢神经系统,以抑制食物摄入和允许能量消耗。而脂联素已被证明与 BMI 呈负相关,它可以抑制组织炎症61。在一项中心性肥胖与 Barre
23、tt 食管关系的研究中,测定了 135 例 Barrett 食管患者的空腹血清脂联素和瘦素水平,并与 GERD 患者对比,结果发现血清脂联素与Barrett 食管呈负相关,这种效应在男性中更为明显,而与对照组相比,血清瘦素与 Barrett 食管没有相关联的证据62。另外一项有 2 405 名受试者参与的横断面大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期(Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023)99观察性研究,试图探讨脂联素与反流性食管炎的关系。发现反流性食管炎患者的血清脂联素水平明显低于非反流性食管炎患者,且低血清脂联素水
24、平可能与男性发生反流性食管炎的风险增加有关63。Abdelkader等64进行了血清瘦素对反流性食管炎严重程度影响的研究。对所有患者均进行了上消化道内镜、症状严重程度评分问卷调查和血清瘦素检测。经过统计学分析最终发现,瘦素水平的升高与 GERD 的临床和内镜下 GERD 的严重程度相关。脂肪肝曾被称之为“非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)”,2020 年 10 月肝病领域国际专家小组将其重新命名为“代谢相关脂 肪 性 肝 病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)”,并提出
25、了新的诊断标准65。Gehrke 等66提出了代谢性炎症的概念,他们认为代谢性炎症是驱动脂肪肝及肝外疾病发展的关键过程,这些炎症引起全身效应,可通过免疫细胞亚群和体液因子的全身改变检测。有研究发现,脂肪肝患者血清炎症因子 IL-1和 IL-6 水平升高67-68,而 IL-1 和 IL-6 可减弱 LES 收缩,从而使反流加重69。以上研究一定程度上证明了脂肪肝的代谢性炎症反应为 GERD 的发展作出了贡献。有荟萃分析发现,NAFLD 是 GERD 的独立危险因素70-71。韩国一项纳入 10 余万人的队列研究证实:NAFLD 作为一个独立的危险因素参与反流性食管炎的发展,与肥胖及代谢综合征无
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