铁死亡与胰腺癌的关系研究进展_张辉.pdf
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1、山东医药2023 年第 63 卷第 19 期铁死亡与胰腺癌的关系研究进展张辉1,冯俊凯1,赵凯1,马艳波21 山西医科大学第一临床医学院,太原030000;2 山西医科大学第一医院肝胆胰腺外科摘要:铁死亡是一种非凋亡性细胞死亡模式,其中心事件包括铁代谢异常、脂质代谢异常、脂质过氧化和质膜破裂等。胰腺癌中铁死亡相关调控机制涉及铁死亡相关转录因子、自噬、免疫微环境。铁死亡对胰腺癌的治疗也有影响,铁死亡失调常导致化疗耐药和治疗失败;使用纳米颗粒进行药物递送是癌症治疗的一个重要领域,近年来已经开发出许多纳米探针结合铁死亡疗法来进行抗肿瘤治疗;某些中药成分可促进铁死亡,从而发挥抗肿瘤作用。关键词:胰腺癌
2、;铁死亡;脂质过氧化doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2023.19.022 中图分类号:R735.9 文献标志码:A 文章编号:1002-266X(2023)19-0086-04胰腺癌发病率居我国男性恶性肿瘤第7位,居女性恶性肿瘤第11位1。胰腺癌肿瘤微环境中,广泛纤维化、血管缺乏、免疫抑制和缺氧的基质环境,不仅促进肿瘤生长和侵袭,还使其对抗肿瘤药物产生耐受抵抗2。因此患者预后较差,临床上迫切需要新的治疗方法来改善预后。铁死亡是一种由细胞内微环境氧化扰动引发,受谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)调控,可被铁螯合剂和亲脂性抗氧化剂抑制的非凋亡性细胞死亡模式3,在神经变性、
3、自身免疫疾病、恶性肿瘤等发生发展中起着重要的调节作用。本文就铁死亡机制的最新进展以及充分利用铁死亡机制治疗胰腺癌的新策略进行综述,旨在为胰腺癌的临床治疗提供新的思路。1 铁死亡中心事件 铁死亡由铁代谢、脂质代谢异常、脂质过氧化和质膜破裂等中心事件组成4。多不饱和脂肪酸的脂质过氧化在推动细胞铁死亡中起重要作用。乙酰辅酶A合成酶长链家庭成员4与溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3是合成膜磷脂的关键酶,最后在脂肪氧合酶作用下生成脂质氢过氧化物。铁死亡的活性氧(ROS)可由多种来源产生,如铁介导的芬顿反应、线粒体电子传递链等。铁在细胞中的积累是铁死亡的特征之一。正常细胞中存在抗氧化剂防御系统维持稳态平衡。溶质载
4、体族 7成员 11(SLC7A11)-谷胱甘肽还原型(GSH)-Gpx4途径和 GSH 非依赖性途径(包括DHODH-CoQH2 系 统、FSP1-CoQH2 系 统、GCH1-BH4系统)是细胞通过抑制脂质过氧化而抵抗死亡的主要抗氧化系统5。此外,还存在其他抗氧化方式。多巴胺提高了Gpx4蛋白的稳定性,磷脂酶A2第型通过水解氧化型磷脂酰乙醇胺,吲哚-3-丙酮酸可清除ROS自由基,这都能抑制铁死亡5。线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶2通过产生泛喹酚参与线粒体的铁死亡防御6。细胞膜上脂质 ROS的积累会干扰细胞的完整性和膜的流动性、渗透性。细胞膜破坏不仅导致钙离子快速而大量地流入胞质,还会导致各种内源
5、性蛋白的外流或释放增加,如高迁移率族蛋白1。虽然导致质膜孔形成的关键效应物尚未确定,但运输所需的钙依赖内体分选复合体的激活可促进质膜修复7,从而抵抗铁死亡。2 铁死亡与胰腺癌的关系 2.1胰腺癌中铁死亡的相关调控机制2.1.1 铁 死 亡 相 关 转 录 因 子 肿 瘤 蛋 白 p53(TP53)是一种肿瘤抑制因子,50%的胰腺导管腺癌(PDAC)患者有TP53突变。p53在铁死亡中具有抑制和促进双重作用,这取决于细胞环境8。一方面,TP53 相关靶基因促进铁死亡过程,包括编码亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1和编码谷氨酰胺酶2等。TP53转录也抑制SLC7A11的合成8,进而促进铁死亡。另一方面
6、,p53参与的甲羟戊酸途径抑制了铁死亡的发生,产生一系列具有潜在抗铁死亡活性的代谢物(角鲨烯和泛醌)9。抗铁死亡基因编码cyclin-依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A),通过p53/p21轴的激活保留了GSH,抑制了磷脂的氧化,并可能有助于抑制增殖癌细胞中的铁死亡10。此外,核因子红系2样蛋白2(NRF2)是一种转录因子,对细胞在死亡刺激下的氧化还原状态非常敏感。许多降通信作者:马艳波(E-mail:)86山东医药2023 年第 63 卷第 19 期铁相关蛋白是NRF2的靶点,如铁蛋白、血红素氧化酶 1、NAD(P)H 醌氧化还原酶 1、SLC7A11 和 GPX4等11。此外,研究显示,微
7、粒体谷胱甘肽转移酶 1(MGST1)是胰腺癌细胞铁死亡的氧化还原敏感抑制因子。MGST1部分通过与花生四烯酸5脂氧合酶结合,减少脂质过氧化,抑制铁死亡。胰腺癌中,MGST1 和 NRF2 的表达呈正相关,提示 PDAC 患者预后不良12。另一种应激相关转录因子核蛋白1转录调节因子(NUPR1)也参与了胰腺癌中铁死亡应激过程中铁死亡的防御。NUPR1介导的脂质运载蛋白2通过减少铁积累和随后的氧化损伤来阻止细胞铁死亡13。2.1.2缺氧缺氧的主要调节因子缺氧诱导因子(HIF),通过控制脂质代谢,在铁死亡中发挥与环境相关的作用。HIF-1可通过上调脂质代谢相关基因(如编码脂肪酸结合蛋白3等)和增加脂
8、滴中的脂质储存来拮抗铁死亡,从而抑制铁死亡相关的脂质过氧化14。HIF-1增加SLC7A11和血红素加氧酶1的转录,从而抵抗铁死亡15。因此,HIF-1可能在PDAC中具有抗铁死亡作用。内皮PAS结构域蛋白1(HIF-2)通过上调缺氧诱导的脂代谢相关分子HILPDA的表达来促进肾癌细胞的铁死亡,从而导致多不饱和脂肪酸增加和随后的脂质过氧化。在动物实验中,HIF-1和HIF-2在小鼠KRAS突变驱动的胰腺癌中发生的调节中也起相反的作用14。2.1.3自噬铁死亡至少一部分依赖于自噬。某些形式的选择性自噬(铁蛋白自噬、脂肪自噬、时钟自噬和伴侣介导的自噬)会诱导铁积累或脂质过氧化,从而促进铁死亡。铁蛋
9、白自噬最初是在氧化应激的PDAC细胞中发现的,目前发现其通过核受体共激活因子 4 对铁蛋白的自噬降解来促进铁死亡16。自噬相关基因BECN1被腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化后,可与 SLC7A11结合,抑制 SLC7A11发挥作用,促进铁死亡17。跨膜蛋白164通过自噬相关基因-5介导自噬进而降解铁蛋白、Gpx4和脂滴,增加铁的积累和脂质过氧化,从而促进细胞铁死亡18。Pirin是一种铁结合核蛋白,在介导人胰腺癌细胞铁死亡抵抗中起一定作用,是自噬依赖性铁死亡的核氧化还原敏感调节剂19。2.1.4免疫微环境胰腺癌的肿瘤微环境具有高度的免疫抑制性。活化的胰腺星状细胞分泌肝细胞生长因子(HGF),激活胰腺
10、癌细胞HGF受体,防止脂质过氧化,最终触发胰腺癌细胞铁死亡抵抗20。虽然铁死亡肿瘤细胞具有免疫刺激性,但也可以通过多种机制发挥作用来抑制抗肿瘤免疫反应。GPX4耗竭或高铁饮食,可以促进癌细胞释放 8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG),这是氧化性DNA损伤的主要产物。释放的8-OHdG激活肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的干扰素基因刺激因子依赖性DNA传感器通路,导致TAM浸润和M2极化,从而促进胰腺癌发生21。细胞外 KRASG12D 蛋白是胰腺癌相关巨噬细胞极化所必需的。氧化应激诱导胰腺癌癌细胞释放KRASG12D蛋白,导致自噬依赖性铁死亡。细胞外 KRASG12D被包装成外泌体,被巨噬细胞摄取
11、,KRASG12D通过STAT3依赖的脂肪酸氧化使巨噬细胞转变为M2样促肿瘤表型22。2.2铁死亡对胰腺癌治疗的影响2.2.1化疗铁死亡失调常导致化疗耐药和治疗失败。根据控制铁死亡的机制,逆转化疗耐药的途径主要有3条,即经典GPX4调节途径、铁代谢途径和脂质代谢途径。双氢青蒿素(DHA)是一种安全且有前景的治疗药物,可诱导癌细胞铁死亡,顺铂(DDP)具有协同作用。DHA在体外和体内都能显著增强DDP的细胞毒性,并显著降低其有效浓度。DHA 和 DDP联合应用可协同抑制 PDAC 细胞的增殖并诱导DNA损伤。这可能是一种有前景的治疗策略23。当用吉西他滨治疗时,会诱导 ROS 的产生,并可能进一
12、步激活氧途径以诱导铁死亡。NRF2表达减少可以提高癌细胞对铁死亡诱导物的敏感性24。白杨素抑制羰基还原酶使细胞内 ROS水平升高,并导致依赖ROS的自噬,导致铁蛋白重多肽1降解和参与PDAC细胞铁死亡的细胞内游离铁水平升高。白杨素在体外和体内通过诱导铁死亡来增强PDAC 对吉西他滨的敏感性25。肿瘤抑制基因(FBW7)参 与 调 节 胰 腺 癌 细 胞 凋 亡 和 铁 死 亡。FBW7通过激活铁死亡和细胞凋亡增强吉西他滨的细胞毒性作用。联合铁死亡诱导剂和细胞凋亡激活剂也能显著增强吉西他滨对胰腺癌的细胞毒性作用26。2.2.2纳米治疗使用纳米颗粒进行药物递送是癌症治疗的一个重要领域。近年来已经开
13、发出许多纳米探针结合铁死亡疗法来进行抗肿瘤治疗。纳米颗粒构建思路主要有两种,一是通过增强肿瘤细胞内芬顿反应,二是消耗谷胱甘肽或使GPX4失活27,见表1。2.2.3其他治疗研究发现,某些中药成分具有促进铁死亡的作用,从而发挥抗肿瘤作用,如鲁斯可皂苷元、青蒿素及其衍生物(青蒿琥酯、双氢青蒿素)等31。蓬尼西丁是从传统植物冬凌草中提取的一种四环二萜类活性成分。蓬尼西丁可能通过抑制87山东医药2023 年第 63 卷第 19 期SW1990细胞的-谷氨酰循环,调节多不饱和脂肪酸代谢,从而抑制胰腺癌细胞的增殖32。澳洲茄碱是从天然草本植物龙葵中提取的一种甾体生物碱,抑制 TFAP2A/OTUB1/SL
14、C7A11 轴激活铁死亡,从而抑制胰腺癌细胞进展33。目前,胰腺癌仍然是临床极难治疗的恶性肿瘤之一,其高侵袭性和耐药性等导致患者病死率高。随着铁死亡的发现,其独特的分子机制和在肿瘤中的作用逐渐显现。铁死亡改善化疗、免疫治疗的能力有望为胰腺癌治疗提供新策略。通过对胰腺癌铁死亡发病机制的阐述,有助于临床开发针对铁死亡的抑制剂或诱导剂,提高胰腺癌的治疗效果,从而改善患者生活质量。参考文献:1中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.胰腺癌诊疗指南(2022 年版)J.中华消化外科杂志,2022,21(9):1117-1136.2COX T R.The matrix in cancer J.Nat
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