抗阿尔兹海默症灯盏乙素苷元衍生物设计、合成及活性研究.pdf
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1、基于阿尔兹海默症()发病机制的复杂性为了开发多功能的抗 药物根据多靶点导向配体()策略以灯盏乙素苷元为骨架通过不同的连接体连接具有胆碱酯酶抑制作用的 双取代氨基甲酸酯片段和具有单胺氧化酶抑制作用的炔丙胺、甲基炔丙胺片段设计并合成 个双靶点抗 化合物结构经过、和 鉴定 对目标化合物进行胆碱酯酶和单胺氧化酶的活性测试其中(二甲基氨基甲酰基)氧基)苯基)二羟基氧代色烯基(甲基(丙炔基)氨基)氧代戊酸酯对两种酶具有相对较好的抑制活性 酶动力学结果说明该化合物对乙酰胆碱酯酶是混合型抑制 上述化合物不仅对自身和 诱导的 聚集具有良好的抑制作用(和 )而且还能诱导自身和 诱导的 原纤维的分解(和)该化合物可
2、以进行进一步结构优化和活性测试为多靶点抗阿尔兹海默症提供候选化合物关键词:阿尔兹海默症灯盏乙素苷元胆碱酯酶单胺氧化酶多靶点定向配体中图分类号:.文献标识码:文章编号:():./.(.):()().().()().()().:阿尔兹海默症()是一种渐行性神经退行性疾病是导致痴呆的主要原因 胆碱酯酶的过度表达会导致 聚集神经纤维缠结()神经炎症、神经元死亡等 相关病理变化化学试剂 第 卷第 期胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀结构中氨基甲酸酯部分被认为是开发胆碱酯酶抑制剂的有效官能团单胺氧化酶()是导致 患者的氧化应激和痴呆的行为和心理症状的几种酶之一 抑制剂的一个共同结构特征称为炔丙胺()部分经常被用于赋予
3、多靶点定向配体中单胺氧化酶抑制效力灯盏乙素及其活性代谢物灯盏乙素苷元()具有广泛的药理活性包括抗氧化、神经保护、金属螯合和抗炎特性以及改善 诱导的损伤等表明灯盏乙素可能成为治疗 的有利药物基于 这种神经退行性疾病表现出复杂的发病机制人们的注意力正转向探索多靶点定向配体策略()即单个药物分子可以同时与疾病病理相关的多个靶点结合并调节本实验根据多靶点定向配体策略以灯盏乙素苷元为骨架通过不同的连接体连接 双取代氨基甲酸酯片段和炔丙胺、甲基炔丙胺片段设计并合成抗 灯盏乙素苷元衍生物并进行活性测试 实验部分 主要仪器与试剂 型三用紫外分析仪(上海舒源分析仪器厂)型高分辨质谱仪(美 国 公司)型核磁共振波
4、谱仪、型透射电子显微镜(日本 公司)型高效液相色谱仪(岛津仪器苏州有限公司)型多功能酶标仪(美国 公司)灯盏乙素(昆明涞章医药科技有限公司)二氯二苯甲烷(梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)二乙二醇二甲醚、乙酰氯、甲基炔丙胺、丁二酸酐、戊二酸酐、碘化硫代乙酰胆碱()、二硫双(硝基苯甲酸)()、酒石酸卡巴拉汀、硫磺素、甘氨酸 缓冲液(上海麦克林科技有限公司)二甲基甲酰氯、甲基乙基甲酰氯、二乙基甲酰氯、碘化钾、氘代(上海泰坦科技股份有限公司)炔丙胺、氯乙酰氯、叔丁醇钾(上海毕得医药科技股份有限公司)电鳗乙酰胆碱酯酶(美国 公司)磷酸盐(北京索莱宝科技有限公司)(上海碧云天生物技术有限公司)姜黄素(
5、上海源叶生物科技有限公司)磷钨酸(河南锐欣实验用品有限公司)其他所用试剂均为市售化学纯或分析纯 实验步骤 灯盏乙素苷元的制备图 灯盏乙素苷元的制备./硫酸乙醇溶液的制备:先配制 乙醇:取 的无水乙醇于 容量瓶中用超纯水定容摇匀装入备用瓶取(/)浓硫酸少量多次加入到盛有上述 乙醇的大烧杯中勤搅拌待冷却后转移至 容量瓶用 乙醇定容摇匀备用苷元的制备:取 灯盏乙素于 的圆底烧瓶中加入 的上述硫酸乙醇溶液 回流 至橘红色澄清液体 反应结束后倒入盛有 冰水的大烧杯中待沉淀析出完全后抽滤超纯水反复洗涤滤饼至中性用无水乙醇溶解并减压旋干得到黄色灯盏乙素苷元粗品产率 直接用于下一步反应 二苯缩酮保护的灯盏乙素
6、苷元的合成图 二苯缩酮保护的灯盏乙素苷元的合成.在 的干燥洁净圆底烧瓶中加入()灯盏乙素苷元加入 二乙二醇二甲醚()将苷元溶解加入 ()对二甲氨基吡啶()常温搅拌下缓慢滴加二氯二苯甲烷滴毕将体系升温回流反应 反应结束后加入适量石油醚待第 卷第 期李慧等:抗阿尔兹海默症灯盏乙素苷元衍生物设计、合成及活性研究晶体析出完全后去上清液残余物经硅胶柱层析分离纯化洗脱剂为(甲醇)(二氯甲烷)得橘黄色粉末产率为 灯盏乙素苷元双取代氨基甲酸酯的合成(化合物)图 化合物 的合成.在 干燥洁净的圆底烧瓶中加入()二苯缩酮保护的灯盏乙素苷元 四氢呋喃、的乙腈使其溶解 下加入 ()碳酸钾保持低温反应 加入 ()缓慢滴
7、加 的 双取代的氨基甲酸氯滴毕保持反应低温反应 取出后将体系升温至 反应 检测反应完全后过滤旋干硅胶柱层析分离纯化洗脱剂为(乙酸乙酯)(石油醚)得淡黄色二苯缩酮保护的灯盏乙素苷元双取代氨基甲酸酯将 乙酸乙酯加入到干燥洁净的圆底烧瓶中 搅拌下加入 甲醇 保温反应 加入 乙酰氯 低温反应 分别取上一步制得的 种二苯缩酮保护的灯盏乙素苷元双取代氨基甲酸酯 加入上述氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液中保持 低温反应 后升温至室温搅拌 待反应体系中有黄色沉淀物析出且沉淀物不再增加时将反应液减压蒸干石油醚多次洗涤分别制得 种黄色粉末为(三羟基氧代色烯基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化合物产率)、(三羟基氧代色烯基)苯基甲
8、基(乙基)氨基甲酸酯(化合物 产率)、(三羟基氧代色烯基)苯基 二 乙 基 氨 基 甲 酸 酯(化 合 物 产 率)(二羟基氧代(氧代(丙炔基氨基)乙氧基)色烯基)苯基二取代氨基甲酸酯()中间体 的合成图 中间体 的合成.在干燥的圆底烧瓶中加入 二氯甲烷冰浴()下依次加入 ()炔丙胺()氯乙酰氯反应 过滤除去白色沉淀用冷的 /盐酸水溶液快速洗涤该溶液干燥并真空浓缩以获得白色粉末 产率为 (二羟基氧代(氧代(丙炔基氨基)乙氧基)色烯基)苯基二取代氨基甲酸酯(化合物)图 化合物 的合成.在 干燥圆底烧瓶中加入 下依次加入 中间体、()的 保温反应 在另一 干燥圆底烧瓶中加入 下加入 ()中间体 上
9、述二者混合后升温至 反应 整个过程在 保护下进行 反应结束后加入 水 萃取 次 饱和食盐水洗涤合并有机层干燥减压蒸干溶剂硅胶柱层析分离纯化洗脱剂为(石油醚)(乙酸乙酯)得淡黄色油状液体 化合物、同化合物 同法制得产率 化学试剂 第 卷第 期(二羟基氧代(氧代(丙炔基氨基)乙氧基)色烯基)苯基二甲基氨基甲酸酯():淡黄色油状液体总产率为():()()()()()()()():/:(二羟基氧代(氧代(丙炔基氨基)乙氧基)色烯基)苯基甲基(乙基)氨基甲酸酯():淡黄色油状液体总产率为 ():()()()()()()()()()()()()()():/:(二羟基氧代(氧代(丙炔基氨基)乙氧基)色烯基)
10、苯基二乙基氨基甲酸酯():淡黄色油状液体总产率为():()()()()()()()()()()()()()()():/:(二取代氨基甲酰基)氧基)苯基)二羟基氧代色烯基(甲基(丙炔基)氨基)氧代丁酸酯的合成()中间体 的合成图 中间体 的合成.在干燥的圆底烧瓶中加入 二氯甲烷、()甲基炔丙胺、()丁二酸酐冰浴()反应 用冷的 /盐酸水溶液快速洗涤该溶液干燥并真空浓缩以获得淡黄 色 油 状 液 体 产 率 为 (二取代氨基甲酰基)氧基)苯基)二羟基氧代色烯基(甲基(丙炔基)氨基)氧代丁酸酯的合成()图 化合物 的合成.在 干燥圆底烧瓶中加入 室温 下依次加入 中间体(、)的 二异丙基乙胺()中间
11、体 室温反应 整个过程在 保护下进行 反应结束后加入 水 萃取 次 饱和食盐水洗涤合并有机层干燥减压蒸干溶剂硅胶柱层析分离纯化洗脱剂为(石油醚)(乙酸乙酯)得淡黄色油状液体产率为 (二甲基氨基甲酰基)氧基)苯基)二羟基氧代色烯基(甲基(丙炔基)氨基)氧代丁酸酯():淡黄色油状液第 卷第 期李慧等:抗阿尔兹海默症灯盏乙素苷元衍生物设计、合成及活性研究体总产率为 ():()()()()()()()()()()()()()():/:(甲基(乙基)氨基甲酰基)氧基)苯基)二羟基氧代色烯基(甲基(丙炔基)氨基)氧代丁酸酯():淡黄色油状液体总产率为 ():()()()()()()()()()()()()
12、()()():/:(二乙基氨基甲酰基)氧基)苯基)二羟基氧代色烯基(甲基(丙炔基)氨基)氧代丁酸酯():淡黄色油状液体总产率为 ():()()()()()()()()()()()()()()()():/:(二取代氨基甲酰基)氧基)苯基)二羟基氧代色烯基(甲基(丙炔基)氨基)氧代戊酸酯的合成()中间体 的合成图 中间体 的合成.中间体 与 同法得淡黄色油状液体产率为 (二取代氨基甲酰基)氧基)苯基)二羟基氧代色烯基(甲基(丙炔基)氨基)氧代戊酸酯的合成()图 化合物 的合成.合成化合物 与合成化合物 同法得淡黄色油状液体产率 (二甲基氨基甲酰基)氧基)苯基)二羟基氧代色烯基(甲基(丙炔基)氨基)
13、氧代戊酸酯():淡黄色油状液体总产率为 ():()()()()()()()()()()()()()()():化学试剂 第 卷第 期 /:(甲基(乙基)氨基甲酰基)氧基)苯基)二羟基氧代色烯基(甲基(丙炔基)氨基)氧代戊酸酯():淡黄色油状液体总产率为 ():()()()()()()()()()()()()()()()():/:(二乙基氨基甲酰基)氧基)苯基)二羟基氧代色烯基(甲基(丙炔基)氨基)氧代戊酸酯():淡黄色油状液体总产率为 ():()()()()()()()()()()()()()()()():/:胆碱酯酶活性测试以及酶动力学测试采用 法对目标化合物进行胆碱酯酶活性测试 实验试剂的配
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