基于生物信息学研究巴达干现代医学意义.pdf
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1、目的基于生物信息学方法解析蒙医学中巴达干的现代医学意义。方法(1)借助中国知网平台收集以中文形式收录的巴达干相关资料;(2)比较毒理基因组学数据库(The Comparative ToxicogenomicsDatabase,CTD)、治疗靶点数据库(Therapeutic Target Database,TTD)用于收集目标疾病靶点,中药系统药理学数据库(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)和SwissTargetPrediction数据库用于收集并预测药
2、物的潜在人体吸收成分及作用靶点;(3)Venny在线平台检索目标疾病及药物的共有靶点;(4)String数据库联合Cytoscape软件构建共有靶点的蛋白互作网络;(5)注释、可视化和集成发现数据库(The Database for Annotation,Vi s u a l i z a t i o n a n d In t e g r a t e d D i s c o v e r y,D A VID)及Metascape数据库用于对目标靶点进行GO、K EG G 常规生物功能富集分析;(6)PubChem用于获取关键化合物结构,UniPort获取目标蛋白结构,AutoDock软件对结构优化
3、后进行分子对接,并通过PyMOL可视化蛋白与化合物的对接关系。结果(1)整理后得到疾病相关基因37 3个,化合物靶点57 1个,共有目标8 2个;(2)蛋白互作网络(Protein-ProteinInteraction Networks,PPI)展示找出8 2 个蛋白的相互关系,并筛选出AKT1(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)、TNF(肿瘤坏死因子)和EGFR(表皮生长因子受体)3个核心靶点;(3)对目标靶点经DAVID富集功能后得到17 9 条生物过程和通路。结论本研究借助生物信息学探索蒙医理论中巴达干的现代医学意义,发现巴达干与众多医学概念相关,不仅仅包括某一类或者单一系统的疾病,归属巴达干的药
4、物同样包括多种类型。【关键词巴达干;生物信息学;蒙医药;分子对接【中图分类号】R29【文献标识码】A【文章编号】10 0 4-0 951(2 0 2 3)0 7-0 7 7 2-0 7To Investigate the Badagans Modern Medical Sense Based onZHAG Wenhuil,WANG Qingna,YAN Xi,WANG Xue,CHEN Qi?(1.Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010110 China;2.China Pharmaceutical University,Nanjing 210
5、000 China)Abstract Objective To analyze the modern medical significance of Badagan in Mongolian medicine basedon bioinformatics.Methods(1)Collect Badagan related data in Chinese with the help of CNKI platform;(2)The Comparative Toxicology Database(CTD)and Therapeutic Target Database(TTD)are used to
6、collect targetdisease targets,Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform(TCMSP)and SwissTargetPrediction databases are used to collect and predict potential human absorption components andaction targets of drugs;(3)Venny online platform searches common targets o
7、f target diseases and drugs;(4)String database and Cytoscape software are used to build a protein interaction network with common targets;(5)The Database for Annotation,Visualization and Integrated Discovery(DAVID)and Metascape databases performGO and KEGG routine biological function enrichment anal
8、ysis on target targets;(6)PubChem is used to obtainthe structure of key compounds.UniPort obtains the structure of target protein AutoDock software to perform通信作者 E-mail:010110;Bioinformatics Methouds内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期molecular docking after structural optimization,and visualize t
9、he docking relationship between protein and com-pounds through PyMOL.Results(1)373 disease related genes,571 compound targets and 82 targets were ob-tained;(2)Protein Protein Interaction Networks(PPI)showed the relationship of 82 proteins in the commontarget,and screened three core targets,AKT1(seri
10、ne/threonine protein kinase),TNF(tumor necrosis factor)and EGFR(epidermal growth factor receptor);(3)After DAVID enrichment,179 biological processes and path-ways were obtained from the target target.Conclusion This study explored the modern medical significance ofBadagan in Mongolian medical theory
11、 with the help of bioinformatics,and found that Badagan is related to manymedical concepts,not only including a certain type or a single system of diseases,but also including many typesof drugs belonging to Badagan.Keywords badagan;bioinformatics;mongolian medicine;molecular docking蒙医学以赫依、希拉、巴达干“三根”
12、理论为基础,巴达干为阴性,属水,土元,寒热属性为寒性。巴达干性疾病是由巴达干偏盛、偏衰及紊乱引起的1,当巴达干紊乱后就会出现相应的疾病,本文利用内蒙古文献资源系统联合蒙医理论与现代医学来阐述巴达干的作用机理。治疗巴达干相关疾病多采用复方药物,且各药材作用机制不明,故通过网络药理学系统综合地观疾病子宫腺疮脾癌(脾血癌)小儿反复呼吸道感染老年性痴呆急性肾炎糖尿病急性扁桃体炎咽喉肿痛、胸闷、气短、肺热咳嗽胃病急慢性咽炎下呼吸道疾病血热引起的头痛、牙痛、中暑、眼红及不宜放血治疗之血热病胃溃疡原发性痛经慢性迁延性肝炎“巴达干”型的肝热症小儿消化不良症家兔实验性动脉粥样硬化小儿寒盛性脑积水皮肤黄水病慢性外
13、阴糜肿1.2巴达干疾病相关靶点预测在 CTD(https:/ctdbase.org/)、T T D(h t t p s:/t t d.o r g/)数据库中输入相关疾病英文名称预测巴达干引起的相关疾病基773察药物对疾病网络的干预和影响,这与蒙药复方多成分、多途径、多靶点协同作用的原理相似2 。1资料与方法1.1巴达干失调引起的疾病以及相关治疗药物以“巴达干”为主题借助中国知网平台收集以中文形式收录的巴达干相关研究,共检索出8 58 篇文章,经筛选后列出巴达干失调引起的疾病类型以及作用靶点为调整巴达干状态的所有蒙药资料3-2 1。见表1。表1巴达干相关疾病与复方四味沙棘散诃子七味散、草果十九味
14、散或红花七味散女贞子十六味散嘎日迪-13、古日古木13、通拉嘎5、那仁满都拉-11葵藜四味汤、姜黄四味汤、大黑剂、十味诃子清肾散、如意至宝丸通拉嘎五味散、阿娜日14玉簪花十五味散玉馨清咽十五味丸十五味达哈布满那格十五味白花龙胆蒙药沙棘五味散骚血谱清散阿那日4(四味石榴散)那仁满都拉通拉格五味散、二十五味松石丸森布如-5海力-5系蒙医验方五味清浊散、二十五味石决明丸、五味润僵汤十五味一云风丸与五味清浊散或补益还阳丹补益还阳丸、三味天线散、三味文冠木汤因靶点。1.3药物活性成分靶点筛选借助中国知网平台收集以中文形式收录的巴达干相关研究,摘录相关复方774治疗复方及单药,通过出现频次定出现7 次的红
15、花以及出现6 次的子作为治疗巴达干疾病的主要单药。基于中药系统药理学数据库(Traditional Chi-nese Medicine Systems Pharmacology,TCMSP)22(http:/t c m s p w.c o m/)及分析平台挖掘复方的活性成分,该平台通过数学和计算模型对药物化学成分的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)进行预测。检索药材的化合物以口服生物利用度(oralbioavailabili-ty,O B)与类药性(drug-likeness,D L)进行筛选过滤。OB是ADME中重要的药动学参数之一,它表示口服药物的有效成分或活性基被吸收到达体循环及被吸收的
16、速度与程度,是评价药物能否发挥药效的重要指标;DL值代表成分与已知化学药的相似性,对确定中药成分是否对机体产生活性具有重要参考价值2 3。适当的OB、D L值可以最大程度挖掘药物的潜在成药性2 4。故选择用OB30%、D L0.18来筛选各复方药材中的主要活性成分2 5。通过SwissTargetPrediction(h t t p:/w w w.swisstargetprediction.ch/)数据库基于结构相似原理,通过反向筛选预测小分子的蛋白质靶标。通过利用化合物的英文名称在Pubchem(h t t p s:/p u b-chem.ncbi.nlm.nih.gov/)数据库中查找相关
17、结构信息,把这些信息保存为Smiles格式,进而导入到SwissTargetPrediction数据库查找相关靶点信息,限定物种为:Homo sapiens。1.4疾病药物靶点汇集利用Venny图(http:/ interaction,PPI)作铺垫。1.5蛋白互作网络的构建(https:/string-db.org/)是用来分析已知和预测蛋白质蛋白质相互作用(protein-protein interac-tion,PPI)的数据库2 6-2 。将通过Venny图预测的疾病化合物共同靶点导入String数据库中,并限定物种为“Homo sapiens,设置为“highest confi-de
18、nce(0.400),并且选中 hide disconnected nodes inthe network”,获得蛋白互作关系,下载为tsv格式。将蛋白互作文件中nodel、n o d e 2 信息导入Cytoscape软件绘制蛋白互作网络,并对网络进行分析,得到网络分析结果。使用Cytoscape中的cytonca工具以节点大小与颜色反映Betwenness值大小,最终获得蛋白质相互作用网络。1.6生物功能富集分析DAVID(h t t p s:/d a v i d.ncifcrf.gov/)是高通量的生物数据功能分析挖掘工内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第
19、7 期具,旨在系统全面地为大规模基因或蛋白质列表提供生物学功能注释信息,进而挖掘生物意义30 。将获得的药材活性成分潜在作用靶点导入DAVID数据库,限定研究物种为“Homo sapiens,分别选择Gene Ontology下的生物过程(biological process)进行GO富集分析和Pathway分析中KEGGPathway,设定显著性P0.01,辅助筛选条件FDR 0.4),并且设置为 hide disconnected nodes in the network,其余为默认设置,获得PPI网络。PPI网络共8 2 点、7 41条边,P0.01。见图 2。2.5.2Cytoscap
20、e蛋白互作分析将String数据导出后导入Cytoscape3.7.2软件进行网络分析并绘776制网络图,图2 为各药物蛋白质相互作用网络,图中节点表示蛋白,边表示蛋白之间的关联,共涉及8 2个节点、148 3条边。节点的大小表示Betwenness值大小,节点越大,Betwenness值越大;边的粗细表示Combine score,边越粗,Combine score值越大。其中具有较大值的蛋白质为AKT1(Betwenness=546.7047436)、T NF(Be t w e n n e s s =544.0 9 6 0 7 7 9)、EGFR(Betwenness=275.622769
21、6)。表明这些蛋白质在整个网络中占据重要的地位,可能以综合调控复杂的蛋白网络从而起到治疗巴达干相关疾病的作用。红色部分代表Betweness值较大的核心靶点部分。见图3。2.6生物功能与通路富集使用David网站对筛选得到的12 8 个靶点进行GO富集分析和KEGG通路分析。设定值P0.01以及辅助条件FDR0.01,共富集得到17 9 条生物过程和通路。筛选靠前的生物过程和通路,使用Metascape富集生物过程与信号通路的相互作用关系绘图。见图4、图5。如图4所示,这些靶点涉及的生物功能主要有癌症通路、血清素激活的突触、血脂和动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、糖尿病性心肌病等生物过程。图5则显示
22、这些靶点主要涉及细胞对有机含氮化合物的反应、对激素的反应、对无机物的反应等过程。上述反映了巴达干作为一种复杂的因素涉及多种生物过程,蒙药可以通过调节这些生物过程来调节巴达干从而起到治病的作用,且相关蒙药在干预巴达干时可能涉及多个生物学过程,调控多条信号通路来发挥治疗作用。2.7蛋白对接对筛选出的13个核心有效成分4-(E)-4-(3,5-dimethoxy-4-oxo-1-cy-clohexa-2,5-dienylidene)but-2-enylidene-2,6-dimethoxycyclohexa-2,5-dien-1-one;4-(E)-4-(3,5-二甲氧基-4-氧代-1-环已烷-2,
23、5-二烯基)丁-2-亚烯基-2,6-二甲氧基环已烷-2,5二烯-1-酮;Pyrethrin II(除虫菊酯II);6-Hydroxykaempferol(6-羟基萘酚);6-Hy-droxynaringenin(6羟基萘环素);ellagic acid(花酸);Peraksine(霹雳萝芙辛碱);Baicalin(黄芩苷);quercetagetin(榭皮素);Cheilanthifoline(雪兰花碱)等与其相应的潜在的3个核心靶点AKT1、T NF以及EGFR进行分子对接,两者的结合能小于-5kcal/mol的活性成分有13个,占10 0%;小于-9kcal/mol的活性成分有5个,占38
24、.46%。可见这些潜在核心受体与核心化合物结合活性较高,结内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期构相对稳定。见表3。并利用PyMOL2.4.0进行可视化,见图6。表3潜在核心靶点与核心成分分子对接Affinity靶点化合物AKT14-(E)-4-(3,5-dimethoxy-4-oxo-1-cyclohexa-2,5-dienylidene)but-2-enylidene-2,6-dimethoxycyclohexa-2,5-dien-1-onePyrethrin II6-Hydroxykaempferol6-Hydroxynaringeninellagic
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