基于网络药理学、分子对接探究蒿芩清胆汤治疗新型冠状病毒的作用机制研究.pdf
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1、广 东 化 工 2023 年 第 16 期 32 第 50 卷 总第 498 期 基于网络药理学、分子对接探究基于网络药理学、分子对接探究 蒿芩清胆汤治疗新型冠状病毒的作用机制研究蒿芩清胆汤治疗新型冠状病毒的作用机制研究 赵楷波1,陈跃洲1,古海婷1,侯若萱1,金诚程2,张韧2*(1广州中医药大学深圳临床医学院,广东 深圳 518033;2广州中医药大学基础医学院,广东 广州 510006)摘 要目的:运用网络药理学、分子对接探究蒿芩清胆汤治疗新型冠状病毒的作用机制,为临床运用蒿芩清胆汤治疗新冠肺炎提供理论依据。方法:通过 TCMSP、PDB 等数据库筛选蒿芩清胆汤中的中药有效成分及其作用靶点
2、;通过 Genecards、OMIMS 数据库筛选出新型冠状病毒的疾病靶点;使用 String 数据库、Cytoscape3.7.2 软件构建“药物-靶点-疾病”网络和核心靶点相互作用关系;通过 R语言对潜在靶标进行 KEGG 富集和 GO 富集;通过 Autodock vina 等进行分子对接。结果:经筛选、去重挖掘出蒿芩清胆汤中化合物 176个,344 个药物靶点,COVID-19 相关靶点 259 个,二者交集靶点 54 个,关键化合物涉及槲皮素、山奈酚、木犀草素、汉黄芩素和刺芒柄花素,关键靶点涉及 IL6、TNF、MAPK1、STAT1、TP53、STAT3、MAPK14、AKT1 等
3、;GO 富集分析共得到 628 个条目,KEGG通路富集共筛选出 137 条信号通路;分子对接结果显示,蒿芩清胆汤核心化合物与 SARS-CoV-2 3CL 水解酶和血管紧张素转化酶 II 都-5 KJ/mol。结论:蒿芩清胆汤能通过多成分、多靶点、多通路作用于新型冠状病毒。关键词蒿芩清胆汤;新冠病毒;中医药;网络药理学;分子对接 中图分类号R282;R284 文献标识码A 文章编号1007-1865(2023)16-0032-05 Network Pharmacology and Molecular Docking to Explore the Mechanism of Haoqin Qin
4、gdan Decoction in the Treatment of COVID-19 Zhao Kaibo1,Chen Yuezhou1,Gu Haiting1,Hou Ruoxuan1,Jin Chengcheng2,Zhang Ren2*(1.Shenzhen Clinical Medical College,Guangzhou University of Chinese Medicine,Shenzhen 518033;2.School of Fundamental Medical Science,Guangzhou University of Chinese Medicine,Gua
5、ngzhou 510006,China)Abstract:Objective:to explore the mechanism of Haoqin Qingdan decoction in the treatment of novel coronavirus by means of network pharmacology and molecular docking,so as to provide theoretical basis for clinical application of Haoqin Qingdan decoction in treating COVID-19.Method
6、s:the effective components and action targets of traditional Chinese medicine in Haoqin Qingdan decoction were screened by TCMSP and PDB databases;novel coronaviruss disease targets were screened by Genecards and OMIMS databases;the interaction relationship between drug-target-disease network and co
7、re targets was constructed by String database and Cytoscape3.7.2 software;KEGG enrichment and GO enrichment of potential targets were carried out by R language;molecular docking was carried out by Autodockvina.Results:176,344 drug targets,259 COVID-19 related targets and 54 overlapping targets were
8、found in Haoqin Qingdan decoction.The key compounds were quercetin,kaempferol,luteolin,wogonin and formononetin.The key targets were IL6,TNF,MAPK1,STAT1,TP53,STAT3,MAPK14,AKT1 and so on.A total of 628 items were obtained by GO enrichment analysis,and 137 signal pathways were screened by KEGG pathway
9、 enrichment.The results of molecular docking showed that the core compound of Haoqin Qingdan decoction was less than-5 KJ/mol with SARS-CoV-23CL hydrolase and angiotensin converting enzyme II.Conclusion:Haoqin Qingdan decoction can act on novel coronavirus through multi-components,multi-targets and
10、multi-pathways.Keywords:Haoqin Qingdan decoction;novel coronavirus;traditional Chinese medicine;network pharmacology;molecular docking 新冠肺炎,全称新型冠状病毒感染肺炎(Corna Virus Disease 2019,COVID-19),是由新型冠状病毒所引起的全身性感染传染疾病。截至 2023 年,根据 WHO 疫情报告数据,全球累计报告 COVID-19 确诊病例 659,108,952 例,累计死亡6,684,756 例1。随着疫苗的普及,大多数患者起
11、病症状轻微,表现为无症状感染,主要临床表现为发热、乏力、以及干咳为主,部分患者为中轻症,预后良好,但是仍有少数患者会出现呼吸困难,表现为急性呼吸窘迫综合征,病情危重甚至死亡2。蒿芩清胆汤在治疗新冠上有着一定的疗效,本项目将基于网络药理学和分子对接方法,对中药方剂蒿芩清胆汤治疗新型冠状病毒的分子机制作出更系统的研究,为临床运用提供理论上的依据。1 方法与材料方法与材料 1.1 蒿芩清胆汤活性成分筛选与靶点预测 在中药系统药理分析平台(TCMSP,http:/ 2 个与ADME(吸收,分布,代谢和排泄)相关的参数,即口服生物利用度(OB30%)和类药性(DL0.18)来筛选中药活性成分,并且为了提
12、供更准确的结果,本研究还对已知中药化合物成分进行汇总分析。滑石为矿物药,在各数据库未检索到相关信息,故暂时不进行分析。对得到的活性成分利用 Swiss Target Prediction、PharmMapper、STITCH 数据库进行靶点预测。1.2 COVID-19 疾病靶点搜集与交集靶点预测 在 GeneCards(https:/www.genecards.org/)、OMIO(https:/www.omim.org/)数据库中检索 COVID-19 的相关靶点基因,并筛选得分低于中位数的基因两次,得到 COVID-19 关键靶点。在 Venny 2.1(https:/b.csic.es
13、/tools/venny/)在线软件作图工具平台分别录入蒿芩清胆汤和新型冠状病毒靶点基因,绘制韦恩图。1.3 药物-有效成分-靶点网络图构建 将蒿芩清胆汤中药筛选所得化合物和预测靶点导入Cytoscape3.9.1 软件中绘制“疾病-中药-化合物-交集靶标(基因)”网络图。节点代表活性成分或交集靶点,边代表活性成分和交集靶点之间的相互作用。1.4 PPI 网络互作图构建 将所得交集基因输入 STRING(https:/string-db.org/)数据分析平台进行蛋白互作用 PPI 网络分析,数据分析模式设定为“Multiple proteins”,物种限制为“Homo sapiens”。对数
14、据进行预读后将置信度设置为0.90,并隐藏孤立蛋白,获取其相互作用关系图并保存,使用 Cytoscape 3.8.1 中 CytoNCA 插件制作 PPI 网络互作图。1.5 分子对接初步验证 先 从 RSCB PDB 数 据 库(https:/www.rcsb.org/)下 载收稿日期 2023-02-20 基金项目 广州中医药大学创新创业训练计划(202210572171)作者简介 赵楷波(2002-),男,广东汕头人,本科生,主要研究方向为医学、中医学。*为通讯作者。2023 年 第 16 期 广 东 化 工 第 50 卷 总第 498 期 33 SARS-CoV-2 3CL 水解酶(P
15、DB ID:6LU7)和血管紧张素转化酶 II(PDB ID:1R42)的 3D 结构 pdb 格式文件,运用 Pymol软件移除靶蛋白中的配体和非蛋白分子,再保存为 pdb 后缀的文件。从 PubChem(https:/pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)数据库下载关键化合物槲皮素、山奈酚、木犀草素、汉黄芩素、刺芒柄花素的 2D 结构的 sdf 格式文件,用 open bable 转换为 mol2 格式。利用 Autodock Tool 软件先上传去水加氢后的蛋白质文件,将其转化为 pdbqt 格式文件,再上传化合物文件使其能量最小化,并将其转化为 pdbqt 格式文件,最后运
16、用 Autodock vina进行对接。1.6 GO 生物过程和 KEGG 代谢通路富集分析 图图 1 流程图流程图 Fig.1 Flow chart 将蒿芩清胆汤治疗 COVID-19 的潜在靶标集导入 R 4.1.2中,用 clusterProfiler 包进行基因本体(gene ontology,GO)分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析,并用 enrichplot 包作可视化展示。2 结果结果 2.1 蒿芩清胆汤活性成分筛选与靶点预测 对其他 9 味中药筛选去重后,最终得到活性化合物 17
17、6个,利用 SwissTargetPrediction、PharmMapper、STITCH 数据库对上述活性化合物进行靶点预测,去除重复靶点,共获得预测靶点 344 个。将以上蛋白质靶点用 Uniprot 数据库(https:/www.uniprot.org/)标准化,转换为 Gene Symbol ID。2.2 COVID-19 疾病靶点搜集与交集靶点预测 最终筛选出 259 个 COVID-19 相关靶点。两者取交集后获得共同靶点 54 个。图图 2 蒿芩清胆汤与蒿芩清胆汤与 COVID-19 交集靶点交集靶点 Venn 图图 Fig.2 Venn diagram of intersec
18、tion target of Haoqin Qingdan Decoction and COVID-19 2.3 药物-有效成分-靶点网络图构建 菱形节点代表靶点,圆形节点代表中药有效成分,六边形形节点代表中药,三角形节点代表多味中药共有成分。其中共有成分用 A1、A2、A3、B1、C1、C2、D1、E1、E2 表示。通过分析化合物-靶点的中心度值、亲中心度值及等级值等发现排名前 5 的化合物分别为 MOL000098(A1)-槲皮素、MOL000422(A3)-山 奈 酚、MOL000006-木 犀 草 素、MOL000173-汉黄芩素、MOL000392-刺芒柄花素,它们可能是蒿芩清胆汤治
19、疗 COVID-19 的核心化合物。图图 3 “药物“药物-有效成分有效成分-靶点靶点(基因基因)”网络图”网络图 Fig.3 Network diagram of“drug-ingredient-target”广 东 化 工 2023 年 第 16 期 34 第 50 卷 总第 498 期 图图 4 “药物“药物-靶点靶点-疾病”网络图疾病”网络图 Fig.4 Network diagram of“drug-target-disease”表表 1 蒿芩清胆汤共有化合物及编号表蒿芩清胆汤共有化合物及编号表 Tab.1 Common compounds and serial numbers of
20、 Haoqin Qingdan Decoction MOL ID 拉丁名称 中文名称 编号 共有药材 MOL000098 quercetin 槲皮素 A1 甘草、青蒿 MOL000354 isorhamnetin 异鼠李素 A2 甘草、青蒿 MOL000422 kaempferol 山奈酚 A3 甘草、青蒿 MOL005828 nobiletin 诺比勒丁 B1 陈皮、枳壳 MOL002714 baicalein 黄芩素 C1 半夏、黄芪 MOL000449 Stigmasterol 豆甾醇 C2 半夏、黄芪、青蒿 MOL004328 naringenin 柚皮素 D1 陈皮、甘草、枳壳 MO
21、L000359 sitosterol 谷甾醇 E1 陈皮、甘草、黄芪、青蒿 MOL000358 beta-sitosterol-谷甾醇 E2 半夏、黄芪、青黛、枳壳 2.4 PPI 网络作用图构建 图图 5 核心靶点相互作用图核心靶点相互作用图 Fig.5 Core target interaction diagram 表表 2 核心靶点信息表核心靶点信息表 Tab.2 Core target information table Target Betweenness Closeness Degree Eigenvector STAT3 345.37 0.57 20 0.3 MAPK14 232
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