基于网络药理学及分子对接技术构建中药复方调控网络模型探讨痛泻要方加味治疗溃疡性结肠炎的作用机制.pdf
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1、目的:基于网络药理学,结合分子对接技术,来探讨痛泻要方加味对溃疡性结肠炎(UC)产生治疗作用的物质基础及分子机制。方法:通过 TCMSP 数据库搜索痛泻要方加味所包含的全部化学成分及作用靶点,利用 Genecards、OMIM、TTD 及 DrugBank 4 个数据库获取 UC 的受体靶点,制作 Venny 图寻找药物和疾病的共有靶点;结合 Cytoscape 软件对中药复方调控网络进行可视化展示;在 STRING 数据库中寻找靶点蛋白图并构建网络核心;分析 GO 生物学过程和 KEGG 富集通路;并对核心蛋白进行 3D 结构的重建,实现 Vina 分子对接。结果:在 TCMSP 中获得痛泻
2、要方加味的有效活性成分共 98 个,成分靶点 231 个,疾病基因 4 635 个,二者共有基因 161 个;GO 生物学过程主要涉及对脂多糖、抗生素、细菌来源分子、营养水平、氧化应激、活性氧、类固醇激素等反应,与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶等全酶复合物、转录因子等的活性、RNA 聚合酶 II 特异性及磷酸酶等酶的结合有关;KEGG 富集分析:与类固醇激素、精氨酸生物的合成,色氨酸、精氨酸、谷胱甘肽和脯氨酸代谢密切相关;黄芩甙元、山奈酚等成分可与AKT1蛋白受体进行高效对接,构象稳定。结论:痛泻要方加味成分复杂,对 UC 的治疗作用具有靶点多样、通路复杂、层次分明的特点;AKT1 等重点因子可作
3、为治疗 UC 疗效的重要观测指标,为下一步临床验证奠定基础。关键词痛泻要方加味;溃疡性结肠炎;网络药理学;分子对接;作用机制中图分类号:R284 文献标志码:ADiscussion on the Network Model of TCM Compound Regulation Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Technology Effect Mechanism of Tongxie Yaofang Adds Flavor on Ulcerative ColitisWANG Yan-ru1,AN Ming-wei2,TAN
4、G Yong2,WU Yun-xiang2,JIANG Ling-fang2,TANG Lu-wei1,WU Qing-ling21.Graduate School of Jiangxi University of Chinese Medicine,Nanchang 330004,China;2.Jiangxi Provincial Hospital of Chinese Medicine,Nanchang 330006,China.Abstract Objective:Based on network pharmacology and molecular docking technology
5、,to explore the material basis and molecular mechanism of Tongxie Yaofang adds flavor on the therapeutic effect of ulcerative colitis.Methods:The TCMSP database was used to search all the chemical components and targets of Tongxie YaoFang,and the four databases of Genecards,OMIM,TTD and DrugBank wer
6、e used to obtain the receptor targets of UC,and the Venny diagram was made to find the common targets of drugs and diseases.Combined with Cytoscape software,the regulation network of TCM compounds was sorted out and visualized.The protein map of target was found in the STRING database,and the networ
7、k core was constructed.The GO biological process and KEGG enrichment pathway were analyzed.The 3D structure of the core protein was reconstructed to achieve Vina molecular docking.Results:A total of 98 active components,231 component targets and 4 635 disease genes were obtained from the TCMSP,inclu
8、ding 161 genes in total.The biological process of GO mainly involves the reactions to lipopolysaccharides,antibiotics,bacteria-derived molecules,nutrient levels,oxidative stress,reactive oxygen species,steroid hormones,etc.,and is related to the activity of holoenzyme complexes such as cyclin-depend
9、ent protein kinases,transcription factors,and the binding of enzymes such as RNA polymerase II and phosphatase.KEGG enrichment analysis:It is closely related to the biosynthesis of steroid hormones and arginine,metabolism of tryptophan,arginine,glutathione and proline.Baicalein,Kaempferol and other
10、components can efficiently dock with AKT1 protein receptor,and the conformation is stable.Conclusions:Tongxie Yaofang flavored-adding ingredients are complex,and its therapeutic effects on UC are characterized by diverse targets,complex pathways and distinct levels.AKT1 can be used as an important o
11、bservation index affecting the efficacy of UC,laying a foundation for the next clinical verification.Key words Tongxie Yaofang Flavored-adding;Ulcerative Colitis;Network Pharmacology;Molecular Docking;Mechanism of Action78江西中医药大学学报 2023 年 8 月第 35 卷第 4 期中药研究溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)相当于中医学的“泄泻”“痢疾”
12、“脏毒”及“肠澼”等范畴1-4。现代医学认为UC发病不仅跟遗传、免疫、感染及肠道菌群失调存在一定的关系,而且与情志因素密切相关5-6。有研究表明,情志发病所占比重越来越大7-9,情志与肝之疏泄密切相关,一旦肝木有病,则易乘脾土,脾运化受制,不能调理中焦,因此出现腹痛腹泻等主要症状。痛泻要方是脾虚肝旺泄泻的代表方,具有调和肝脾、祛湿止泻的功效。在临床工作中发现,患者病情常反复发作、腹痛难忍、腹泻难制,因此吾师常加入柴胡、香附、枳壳疏肝理气,辅以健脾祛湿的茯苓,构成痛泻要方加味,具体方药:白术 18g,白芍 12g,陈皮 9g,防风 6g,柴胡 9g,枳壳 6g,香附 9g,茯苓 9g,发挥扶土抑
13、木之功效10-11。且现代药理学认为以上中药成分具有松弛胃肠平滑肌、抑制胃酸分泌、抗溃疡和抑菌的作用12。因此,本研究利用网络药理学及分子对接技术,分析痛泻要方加味治疗溃疡性结肠炎的物质基础和分子机制,为下一步结合临床验证奠定理论基础。1 资料与方法1.1“痛泻要方加味”复方有效成分、作用靶点的获取及整理进入中药系统药理学技术(TCMSP)平台,自定义生物利用度 OB 30%,类药性指数 DL 0.18 为筛选条件,分别筛选出“Baishao”“Baizhu”“Chaihu”“Chenpi”“Fangfeng”“Fuling”“Xiangfu”及“Zhike”的有效活性成分,构建药物成分数据库
14、,并利用该平台得到药物相关有效成分的作用靶点,构建靶点数据库。并对中药复方药物靶点进行整理,构建“allTargets”数据库,进入 uniprot 数据库,对靶点进行简化和 ID 转化。1.2 疾病基因筛选以“ulcerativecolitis”为关键词,运用 Genecards、OMIM、TTD 及 DrugBank 共 4 个数据库获取疾病“溃疡性结肠炎”的相关基因,整合数据取并集,构建Venn 图。1.3 药物、疾病基因的对接把药物靶点与疾病基因进行对接,绘制 Venn图,构建“Drug-Disease.txt”文件备用。1.4 中药复方调控网络模型构建与分析利用以上数据库自建“Net
15、work.txt”和“Node.txt”文件,并导入Cytoscape3.7.2 软件,构建可视化中药复方调控网络模型,并分析各节点之间的关系。1.5 PPI 蛋白互作网络构建及网络核心的查找将“Drug-Disease.txt”基 因 上 传 STRING 数据库,将 organism 局限于 Homosapiens,进一步构建蛋白相互作用网络图(PPI),并隐藏脱落的基因。在Cytoscape3.7.2 软件中打开该网络图,安装NetworkAnalysis 插件构建网络核心,重构子网络,并进行简化。1.6 生物学过程和信号通路富集分析在 GO 和 KEGG 富集分析下,来描述基因功能及获
16、得显著富集的信号通路,从而进一步探讨“痛泻要方加味”治疗溃疡性结肠炎的生物学过程及主要的信号通路,并构建网络核心。1.7 分子对接 结合以上得到的蛋白核心基因,搜寻所对应的中药成分,下载各个成分的小分子配体 2D 结构,在 ChemOffice 软件中生成能量优化后的 3D 结构。在 UniProt 数据库中搜索核心基因,找到相对应的蛋白 ID,在 RSCBPDB 数据库中寻找该蛋白 ID,下载大分子 3D 结构,保存为 PDB 格式,利用 PyMOL 软件对蛋白进行去水分子和小分子配体。在 AutoDockTools 软件中打开蛋白受体文件,并进行加氢,把蛋白受体和小分子配体都转化成pdbq
17、t 格式;并对对活性口袋进行确定;最后运行AutoDockVina 软件对以上 2 个 pdbqt 文件进行分子对接,在 PyMOL 软件中进行可视化分析。2 结果2.1“痛泻要方加味”复方有效成分、作用靶点的获取及整理在 TCMSP 中获得痛泻要方加味的有效活性成分为豆甾醇(stigmasterol)、黄芩素(baicalein)、槲 皮 素(quercetin)、升 麻 酸(cimicifugicacid)、川陈皮素(nobiletin)、表小檗碱(epiberberine)等共 98 个,成分靶点共 1238 个;进入 uniprot 数据库,利用Strawberry-perl软件,得到
18、231个靶点简称。见表 1。表1 痛泻要方加味药物活性成分NumberMolIdMolnameOB 30%DL 0.181MOL00191011alpha,12alpha-epoxy-3beta-23-dihydroxy-30-norolean-20-en-28,12beta-olide64.770.382MOL001918paeoniflorgenone87.590.373MOL001919(3S,5R,8R,9R,10S,14S)-3,17-dihydroxy-4,4,8,10,14-pentamethyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopentaaphena
19、nthrene-15,16-dione43.560.5379陈颖等:彭涛从少阳论治胃癌前病变经验中药研究(续表 1)NumberMolIdMolnameOB 30%DL 0.184MOL001921Lactiflorin49.120.805MOL001924paeoniflorin53.870.796MOL001925paeoniflorin_qt68.180.407MOL001928albiflorin_qt66.640.338MOL001930benzoylpaeoniflorin31.270.759MOL000211mairin55.380.7810MOL000358beta-sitos
20、terol36.910.7511MOL000359sitosterol36.910.7512MOL000422kaempferol41.880.2413MOL000492(+)-catechin54.830.2414MOL00002012-senecioyl-2E,8E,10E-atractylentriol62.400.2215MOL00002114-acetyl-12-senecioyl-2E,8E,10E-atractylentriol60.310.3116MOL00002214-acetyl-12-senecioyl-2E,8Z,10E-atractylentriol63.370.30
21、17MOL000028-Amyrin39.510.7618MOL000033(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-(2R,5S)-5-propan-2-yloctan-2-yl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopentaaphenanthren-3-ol36.230.7819MOL0000493-acetoxyatractylone54.070.2220MOL0000728-ethoxyatractylenolide1.080.0021MOL001645linoleylace
22、tate42.100.2022MOL002776baicalin40.120.7523MOL000449stigmasterol43.830.7624MOL000354isorhamnetin49.600.3125MOL000422kaempferol41.880.2426MOL0045983,5,6,7-tetramethoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chromone31.970.5927MOL004609areapillin48.960.4128MOL013187cubebin57.130.6429MOL004624longikaurinA47.720.533
23、0MOL004628octalupine47.820.2831MOL004644sainfuran79.910.2332MOL004648troxerutin31.600.2833MOL004653(+)-anomalin46.060.6634MOL004702saikosaponinc_qt30.500.6335MOL004718spinasterol42.980.7636MOL000490petunidin30.050.3137MOL000098quercetin46.430.2838MOL000359sitosterol36.910.7539MOL004328naringenin59.2
24、90.2140MOL0051005,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one47.740.2741MOL005815Citromitin86.900.5142MOL005828nobiletin61.670.5243MOL000011(2R,3R)-3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5-methoxy-2-methylol-2,3-dihydropyrano5,6-h1,4benzodioxin-9-one68.830.6644MOL01173011-hydroxy-sec-o-beta-d-glu
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