基于网络药理学和分子对接研究“白花蛇舌草-半枝莲”药对治疗前列腺癌的作用机制.pdf
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1、广东化工2023年 第16期第50卷 总第498期基于网络药理学和分子对接研究“白花基于网络药理学和分子对接研究“白花蛇舌草蛇舌草-半枝莲”药对治疗前列腺癌的作用机制半枝莲”药对治疗前列腺癌的作用机制白娟,洪术霞*(西安国际医学中心医院药学部,陕西 西安710100)摘要目的:通过网络药理学、分子对接方法研究“白花蛇舌草-半枝莲”药对对前列腺癌的潜在药理作用靶点及作用机制,为基础研究及临床应用提供依据。方法:利用TCMSP数据库,查找到“白花蛇舌草-半枝莲”药对的药物活性成分,并对其进行靶点预测,预测数据库为SwissTargetPrediction。同时,应用DisGeNet、GeneCar
2、ds、OMIM及DRUGBANK数据库获取前列腺癌疾病靶点,利用Uniprot数据库对靶点进行校正;并利用VENNY 2.1网站绘制韦恩图,取得化合物-疾病交集。分别使用Cytoscape3.7.2、STRING数据库平台构建活性成分-靶点网络图和共有靶点蛋白互作网络(PPI),通过相互关系大小来确定核心靶标。利用DAVID对关键靶点进行GO和KEGG富集分析。对主要活性成分与靶点,使用AutoDock软件进行分子对接。结果:“白花蛇舌草-半枝莲”药对共收集到33个有效成分,网络分析得到38个靶点基因与前列腺癌密切相关,这些靶点主要涉及信号转导、凋亡过程的正向调控、蛋白酪氨酸激酶活性,并主要富
3、集在PI3K-Akt信号通路上。分子对接结果表明,“白花蛇舌草-半枝莲”药对主要活性成分与ESR1、CCND1和SRC具有良好的结合能力。结论:“白花蛇舌草-半枝莲”药对治疗前列腺癌具有多成分、多靶点、多途径的特点,为基础研究和临床应用提供了科学依据。关键词白花蛇舌草;半枝莲;前列腺癌;网络药理学;分子对接;作用机制中图分类号TQ文献标识码A文章编号1007-1865(2023)16-0040-05Analysis of Mechanisms of Hedyotis Diffusa-Scutellaria Barbata Herb Pair in theTreatment of Prostat
4、ic Cancer Based on NetworkPharmacology and Molecular DockingBai Juan,Hong Shuxia*(Department of Pharmacy,Xian International Medical Center Hospital,Xian 710100,China)Abstract:Objective:To study the potential pharmacological target and mechanism of Hedyotis diffusa-Scutellaria barbata herb pair(HS)on
5、 prostatic cancerbased on network pharmacology and molecular docking methods,in order to provide basis for its basic research and clinical application.Methods:The activeingredients of HS were obtained from TCMSP,and these active ingredients were predicted by SwissTargetPrediction database.At the sam
6、e time,the disease target ofprostatic cancer was obtained by OMIM,DisGeNet,DRUGBANK and GeneCards database,and the target was corrected by Uniprot database,and the Waynediagram was drawn by VENNY2.1 website to obtain the ingredient-disease intersection.The ingredient-target network diagram was const
7、ructed by Cytoscape 3.7.2,and the protein-protein interaction network(PPI)was constructed by String database platform,and the core targets were selected according to the correlation.DAVID was used to analyze the enrichment of key targets by GO and KEGG.AutoDock software was used for verification of
8、main active compounds via moleculardocking with targets.Results:A total of 33 active ingredients of HS were collected.Network analysis showed that 57 target genes were closely related to prostaticcancer.These targets were mainly related to the positive regulation of kinase activity,transmembrane rec
9、eptor protein tyrosine kinase signal pathway and cellproliferation,and were mainly enriched in PI3K-Akt signal pathway.The results of molecular docking showed that the main active ingredients of HS have goodbindingabilitywithESR1,CCND1andSRCtothecoretargets.Conclusion:Thisstudyreflectsthecharacteris
10、ticsofHSon“multi-ingredient-multi-target-multi-pathway”and provides a scientific basis for its treatment of prostatic cancer.Keywords:hedyotis diffusa;scutellaria barbata;prostatic cancer;network pharmacology;molecular docking;mechanism前列腺癌是影响男性的恶性肿瘤之一,并显着导致全球男性死亡率上升。根据世卫组织(WHO)GLOBOCAN2020年数据显示,全球估
11、计有1930万例新发癌症病例和近1000万例癌症死亡,新发癌症病例中前列腺癌仅次于乳腺癌、肺癌、结直肠癌,位居第四位,死亡病例在36种癌症中排名第八位1。复发或出现转移性前列腺癌的治疗包括接受雄激素剥夺治疗(ADT)、挽救性放疗和化疗,然而,由于抗肿瘤药物耐药性及不良反应,一直在研究寻找其他治疗方法,例如使用传统医学,纳米技术和基因疗法来对抗前列腺癌2。中药作为中国传统药材,由于具有高效、低毒、多靶点、特异性强等特点3,在抗肿瘤方面得到广泛的关注。白花蛇舌草-半枝莲药对含有多种抗肿瘤活性成分,例如黄酮类、萜类、多糖类等4-5。并且白花蛇舌草-半枝莲药对已被应用于乳腺癌6、结肠癌7、胶质瘤8、胃
12、癌9、胰腺癌10等癌症治疗的研究,显示较好抗肿瘤活性。由于目前缺乏对该药对在前列腺癌中作用的研究,在前列腺治疗中的效用靶点、分子机制尚不清楚。本研究拟基于网络药理学方法,对“白花蛇舌草-土半枝莲”药对治疗前列腺癌的潜在机制,为后续基础研究的开展提供理论。1材料与方法材料与方法1.1药物活性成分及靶点预测将检索词“白花蛇舌草”“半枝莲”输入TCMSP数据平台,检 索 活 性 成 分,筛 选 标 准 为:口 服 利 用 度(oralbioavailability,OB)30%,联合 类药性(drug-likeness,DL)0.18。将活性成分输入Pubchem数据库,找到CanonicalSMI
13、LES,再利用SwissTargetPrediction进行靶点预测,预测条件为:物种Homo sapiens,probability0.1。1.2前列腺癌疾病靶点筛选以“Prostate cancer”为关键词,分别通过DisGeNet数据库、GeneCards数据库、OMIM数据库及DRUGBANK数据库筛选出前列腺癌的疾病相关靶点。1.3共有靶点筛选对药对活性成分和前列腺癌疾病靶点使用Uniprot数据库进行统一规范。通过VENNY 2.1网站绘制韦恩图,得到化合收稿日期2023-02-15基金项目西安国际医学中心医院青年基金(2021QN006)作者简介白娟(1990-),女,陕西西安
14、人,硕士,主管药师,主要研究方向为临床药学。*为通讯作者。2023年 第16期广东化工第50卷 总第498期41物-疾病交集,映射筛选出共同靶点。1.4“白花蛇舌草-半枝莲”药对与前列腺癌共有靶点PPI网络构建利用STRING数据库,筛选条件:总得分0.4和“Homosapiens”,删除无交互作用的单一蛋白,其余均为默认设置,利用Cytoscape 3.7.2软件将共有靶点PPI网络可视化,分析筛选出核心靶点。1.5 GO功能分析和KEGG通路富集分析将筛选出的“白花蛇舌草-半枝莲”药对与前列腺癌共有靶点录入DAVID数据库,设置P0.05,分析其主要的生物学过程与代谢通路并进行富集分析,结
15、果以条形图或气泡图形式呈现,根据核心通路富集程度探究“白花蛇舌草-半枝莲”药对治疗前列腺癌的可能作用机制。1.6分子对接验证使用分子对接验证“白花蛇舌草-半枝莲”药对的主要活性成分和靶点。活性成分和靶点使用Pymol和AutoDockTools进行修饰。结合能可用于评价化合物与目标物的结合程度。结合能小于-5 kj/mol,表明目标物与组分结合效果较好18。2结果结果2.1“白花蛇舌草-半枝莲”药对主要活性成分及靶点预测结果通过TCMSP数据库初步获得“白花蛇舌草-半枝莲”药对的活性成分共131个,经过筛选去重后得到白花蛇舌草活性成分6个,对应靶点274个;半枝莲活性成分27个,对应靶点286
16、个。主要活性成分共33个(见表1)。表表1“白花蛇舌草“白花蛇舌草-半枝莲”药对活性成分半枝莲”药对活性成分Tab.1The active ingredient of Hedyotis diffusa-Scutellaria barbata herb pairMol IDChemical nameMol IDChemical nameMOL0016462,3-dimethoxy-6-methyanthraquinone(2,3-二甲基-6-甲基蒽醌)MOL012266rivularinMOL001659Poriferasterol(多孔甾醇)MOL001973Sitosteryl acetat
17、eMOL001663(4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10R,12aR,14bS)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carboxylic acidMOL012269Stigmasta-5,22-dien-3-ol-acetateMOL0016702-methoxy-3-methyl-9,10-anthraquinoneMOL012270Stigmastan-3,5,22-trieneMOL000449Stigmaste
18、rolMOL000173wogoninMOL000358beta-sitosterolMOL001735DinatinMOL000098QuercetinMOL00175524-Ethylcholest-4-en-3-oneMOL001040(2R)-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chroman-4-oneMOL002714baicaleinMOL0122455,7,4-trihydroxy-6-methoxyflavanoneMOL0027196-HydroxynaringeninMOL0122465,7,4-trihydroxy-8-methoxyfla
19、vanoneMOL002915SalvigeninMOL0122485-hydroxy-7,8-dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)chromoneMOL000351RhamnazinMOL0122507-hydroxy-5,8-dimethoxy-2-phenyl-chromoneMOL000359sitosterolMOL012251Chrysin-5-methyletherMOL005190eriodictyolMOL0122529,19-cyclolanost-24-en-3-olMOL005869daucostero_qtMOL002776BaicalinMOL
20、000006LuteolinMOL012254campesterolMOL008206MoslosooflavoneMOL000953CLR2.2前列腺癌相关靶点的获取检索Disgenet、GeneCards、OMIM、DRUGBANK数据库分别得到前列腺癌疾病靶点58个、198个、88个、20个,筛选并去除重复值后得到疾病相应靶点319个。2.3交集靶点韦恩图绘制活性成分与疾病靶点交集为38个(图1)。注:紫色圆为活性成分,黄色圆为疾病靶点图图1活性成分与疾病靶点韦恩图活性成分与疾病靶点韦恩图Fig.1Venn diagram of active component and disease
21、targets2.4 PPI蛋白互作网络分析将交集靶点导入STRING数据库,获得PPI蛋白互作网络信息,利用Cytoscape 3.7.2软件绘制靶蛋白PPI网络(图2)。图 中 共 有38个 节 点,295条 边 缘。根 据Degree值 和ClosenessCentrality进行排序,PPI核心靶点前5位分别为ESR1、AKT1、EGFR、CCND1和SRC(表2)。degree值越大,图形越大,颜色越深(红);combine scores越大,颜色越浅(蓝),线条越粗图图2“白花蛇舌草“白花蛇舌草-半枝莲”药对半枝莲”药对治疗前列腺癌潜在靶点的治疗前列腺癌潜在靶点的PPI网络图网络图
22、Fig.2PPI network diagram of potential targets of Hedyotisdiffusa-Scutellaria barbata herb pair for prostatic cancer广东化工2023 年 第 16 期第 50 卷 总第 498 期表表 2PPI 网络核心靶点网络核心靶点Tab.2PPI network core target基因名称注释DegreeCloseness CentralityESR1Estrogen receptor300.84AKT1AKT Serine/ThreonineKinase 1280.80EGFREpid
23、ermal GrowthFactor Receptor270.79GO 功能分析得到“白花蛇舌草-半枝莲”药对治疗前列腺癌可能的作用机制。GO 富集分析分别是生物过程(BiologicalProcess,BP)、细胞成分(Cellular Component,CC)和分子功能(Molecular Function,MF)3 大类。GO 功能分析得到 210 个 BP,主要富集在信号转导、凋亡过程的正向调控、对外来生物刺激的反应等;23 个 CC,主要富集在大分子复合物、受体复合物、等离子体膜等;48 个 MF,主要富集在蛋白酪氨酸激酶活性、跨膜受体蛋白酪氨酸激酶活性、蛋白激酶活性等。对排名前1
24、0 的 GO 功能分析进行展示(图 3)。Factor ReceptorCCND1G1/S-specific cyclin-D1270.77SRCProto-oncogene tyrosine-protein kinase Src270.772.5 GO 功能分析10 的 GO 功能分析进行展示(图 3)。2.6 KEGG 通路富集分析KEGG 通路富集分析得到 117 个结果,主要涵盖前列腺癌、非小细胞肺癌和 PI3K-Akt 信号通路等,将排名前 20 的KEGG 通路富集分析结果进行展示(图 4)。图图 3GO 功能分析图功能分析图Fig.3GO functional analyzes
25、graphs图图 4KEGG 通路富集分析图通路富集分析图Fig.4KEGG pathway enrichment analysis graphs2.7“活性成分-靶点-通路”的网络构建及可视化分析使用 Cytoscape 3.7.2 软件构建 30 个主要活性成分,38 个共同靶点,在 8 条信号通路中发挥作用可视化网络图(图 5)。紫色六边形代表活性成分,黄色椭圆形代表靶点,橘色倒三角形代表通路,灰色线条代表相互作用关系图图 5“白花蛇舌草白花蛇舌草-半枝莲半枝莲”药对中活性成分药对中活性成分-靶点靶点-通路可视化网络图通路可视化网络图Fig.5Active compound-target
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