取代嘧啶衍生物抗癌活性的CoMFA研究与分子设计.pdf
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1、化学研究与应用第卷第卷第期年月化 学 研 究 与 应 用 ,文章编号:()取代嘧啶衍生物抗癌活性的研究与分子设计冯惠,冯长君(徐州工程学院材料与化学工程学院,江苏徐州)摘要:基于比较分子力场分析()方法研究种取代嘧啶衍生物对乳腺癌抑制活性()的三维定量构效关系()。训练集中个化合物用于建立预测模型,测试集个化合物(含号模板分子和新设计个分子)作为模型验证。所建模型的交叉验证系数()、非交叉验证系数()分别为、,说明所建模型具有较强的稳定性和良好的预测能力。该模型中立体场、静电场贡献率依次为、,表明影响抗乳腺癌活性()的主要因素是取代基的疏水性和空间位阻,其次是取代基的库仑力、氢键及配位作用。基
2、于此研究结果,设计了个具有较高抗乳腺癌活性的新化合物。关键词:取代嘧啶衍生物;抗乳腺癌活性;比较分子力场分析;三维构效关系中图分类号:文献标志码:,(,):(),()(),()()(),:;()嘧啶类化合物是生命活动中一类很重要的物质,广泛存在于人体及生命体内。嘧啶类衍生物具有特殊的结构、生理活性及反应活性等,应用十分广泛,可作为药物中间体,在抗癌、抗艾滋病、抗疟疾、消炎镇痛、抗菌、除草剂、驱虫等方面有重要的药用价值。高潮等基于分子杂交原理,在嘧收稿日期:;修回基金项目:国家自然科学基金项目()资助;结构化学国家重点实验室基金项目()资助联系人简介:冯长君(),男,教授,主要从事量化计算及药物
3、构效关系等研究。:第期冯惠,等:取代嘧啶衍生物抗癌活性的研究与分子设计啶骨架上引入三氟甲基、丙烯酰胺和苯乙酰胺基团,合成了一系列新型的,三取代嘧啶衍生物(简称“取代嘧啶衍生物”),并通过噻唑蓝法(,)在体外测定了这些化合物对乳腺癌细胞半数抑制浓度(),单位为:。物质定量构效关系(,)通常分为二维及三维定量构效关系(,),后者由于引入分子的三维构象信息,通常能够获得相关性更优的回归模型。在中以比较分子力场分析(,)应用最为广泛。本文基于方法建立种取代嘧啶衍生物对乳腺癌细胞的抑制活性(,简称“抗癌活性”)的三维构效关系,以揭示影响抗乳腺癌活性的三维空间结构因素,探讨抗肿瘤作用机理。材料与方法 数据
4、来源高潮等利用分子杂交原理,在嘧啶骨架上引入三氟甲基、丙烯酰胺和苯乙酰胺基团,合成了一系列新型的取代嘧啶衍生物,其基本结构见图,其中取代基见表及图。图取代嘧啶衍生物分子的基本结构 图在分子中的取代基 他们以氟尿嘧啶()用作阳性对照,采用噻唑蓝()比色法测定了上述化合物对人乳腺癌细胞()的半数抑制浓度(),单位为:,具体数据见表。根据物理化学平衡原理,化学反应的自由能变()与平衡浓度之间为对数关系。因此,应对取负对数()用于建模,的具体数据见表。建模方法使用公司 分子模拟软件建立取代嘧啶衍生物对人乳腺癌细胞()的抗肿瘤活性()的模型,具体步骤如下。一是随机把个取代嘧啶衍生物分子分为训练集(含个分
5、子)和测试集(表中带“”号分子,共个分子,含模板分子及新设计的个分子)。二是基于原子契合方式获得取代嘧啶衍生物的训练集、测试集的分子叠合图,见图。化学研究与应用第卷表取代嘧啶衍生物的分子结构与抗人乳腺癌细胞活性()(),图训练集()和测试集()的三维叠合图 ()()第期冯惠,等:取代嘧啶衍生物抗癌活性的研究与分子设计 三是基于偏最小二乘法建立训练集中每个叠合分子周围的立体场(,)及静电场(,)能与的模型,以逐一剔除法(,)的交叉验证系数()检验模型的预测能力,对于 的模型,其预测能力具有的可信度,相应随机性小于。通过非交叉验证回归方法,获得模型的判定系数、统计值。第四步是以三维等势图直观反映立
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