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Y染色体使结直肠癌和膀胱癌对男性更致命 (1).pdf
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1、医药资讯Y染色体使结直肠癌和膀胱癌对男性更致命Y染色体是人体内的两个性染色体之一,男性拥有一个X染色体和一个Y染色体,而女性则拥有两个X染色体。尽管Y染色体主要决定男性的性特征,但它在一些疾病包括癌症方面也起着一定作用。在癌症临床结果和肿瘤生物学方面,性别差异是明显的,男性通常受到更严重的影响。男性患者中,几个因素导致Y染色体与癌症严重程度增加有关-5 :(1)抑癌基因,Y染色体含多个抑癌基因,这些基因有助于调控细胞生长并防止肿瘤形成。这些基因的丧失或失活可能导致细胞生长失控,增加患癌风险。(2)免疫应答,Y染色体影响免疫应答,免疫应答在癌症的监测和防御中起关键作用。男女之间的免疫功能差异受到
2、Y染色体影响,影响机体检测和清除癌细胞的能力。(3)激素影响,激素如睾酮由Y染色体上的基因调控。这些激素可以影响癌症的发展和进展。例如,睾酮可以促进某些对激素敏感的癌症(如前列腺癌)的生长。(4)遗传不稳定性,与其他染色体相比,Y染色体具有较高的突变率,这种遗传不稳定性可能有助于癌症的发展,并可能使其具有侵袭性。此外,男性和女性之间在转移率和治疗反应也存在差异。目前,我们认为性别差异与女性更健康的生活习惯有关,例如少量的红肉、加工肉类和酒精的摄入,以及性激素的作用。然而,我们尚不清楚性别特定机制如何与基因型相互作用。关于Y染色体含有少量编码蛋白基因的问题,除了性别决定基因之外,它们在癌症特征和
3、临床结果方面受到的关注有限。2 0 2 3年6 月2 1 日,Nature发表了两篇研究论文 Ychromo-some loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity0和 Histone demethylase KDM5D upregula-tion drives sex differences in colon cancer17,其研究对象分别为在男性中尤为具有侵袭性的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)和膀胱癌(bladder cancer)。前者发现,一些细胞中整个Y染色体的丧失提高了患侵袭性膀胱
4、癌的风险,并可能使膀胱肿瘤逃避免疫系统的检测。后者发现,小鼠中的一个特定Y染色体基因提高了结直肠癌向身体其他部位扩散的风险。最近的研究借助最细测序技术和CRISPR介导的整个Y染色体敲除揭示了Y染色体在男性性别决定和精子生成中的重要作用。在衰老男性中,,Y染色体丧失(loss of the Ychromosome,LOY)与许多不良健康后果相关。例如,造血细胞中的LOY与心脏纤维化和多种癌症风险增加有关。在膀胱癌中,LOY在1 0%4 0%的肿瘤中被发现。这并不奇怪,因为膀胱癌通常由烟草和工业化学物质的环境暴露引起,而这些物质已知会导致DNA损伤和LOY的发生。Abdel-Hafiz等描述了L
5、OY和相应的Y染色体基因(如KDM5D和UTY)丢失如何赋予膀胱癌侵袭性表型,并使LOY肿瘤对免疫疗法更加脆弱。研究人员使用具有LOY的自然发生的膀胱癌细胞以及CRISPR介导的整个Y染色体删除,在小鼠中建立了Y+和Y-癌细胞模型,并进行了体外和体内研究。研究人员还开发了一个LOY基因表达签名来研究人类样本。研究结果表明,具有LOY的癌细胞具有更具侵袭性的生长表型,并且低LOY基因签名评分与癌症患者的不良临床预后相关(图1)。光谱流式细胞术和GeoMX hi-plex空间蛋白组学分析显示具有LOY的小鼠肿瘤表现出免疫抑制性的肿瘤微环境(tumourmicroenvironment,TME),其
6、中CD8*T细胞出现显著衰竭。研究使用单核RNA测序(single-nucleiRNA sequencing,s n RN A-s e q)和基于组织学的共检测(co-detection by indexing,C O D E X)分析,在具有LOY的人类膀胱癌标本中发现了类似的结果。这些发现进一步得到了临床相关性支持,因为具有LOY的膀胱癌患者对靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade,ICB)治疗显示出改善的治疗反应,这在治疗晚期膀胱癌中常常使用。综上所述,第一项研究提供证据,证明LOY与膀胱癌中的更具侵袭性的肿瘤生长和不良预后之间存在
7、联系。此外,研究还表明,LOY肿瘤在肿瘤微环境(TME)中促进CD8+T细胞的衰竭,使男性患者对免疫检查点阻断治疗更为敏感。目前的癌症中,结直肠癌(CRC)是性别特异性差异最显著的,它是最常见的癌症死亡原因之一,通常与转移有关 8 。另一项研究中,Li等 7 利用一种基因工程小鼠模型研究了结直肠癌(CRC)的性别差异,该模型模拟了人类中最常见的突变一Kras基因激活突变和Apc和Trp53基因缺失(称为iKAP)。研究发现雄性小鼠比雌性小鼠有更差的生存结果和更进展的疾病。这种性别差异在野生型KRAS表达的iAP模型中并未观察(下转封三)中国标准连续出版物号:ISSN1003-6350CN46-
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