YAP1、PD-L1及MMR蛋白在消化道神经内分泌癌中的表达及意义.pdf
《YAP1、PD-L1及MMR蛋白在消化道神经内分泌癌中的表达及意义.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《YAP1、PD-L1及MMR蛋白在消化道神经内分泌癌中的表达及意义.pdf(6页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、第5 2卷第4期第5 4 5页2 0 2 3年8月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n g V o l.5 2 N o.4 P.5 4 5A u g.2 0 2 3*福建省卫生计生委中青年骨干人才培养项目(N o.2 0 1 9-Z QN-6 1);国家临床重点专科建设项目(N o.2 0 2 2 Y B L-J B-0 7)叶郁红,女,1 9 7 9年生,副主任医师,副教授,E-m a i l:y e y u h o n g 5 1 91 6 3.c o m通讯作者,C o r r e s p o n
2、 d i n ga u t h o r,E-m a i l:z h g s h g 1 2 6.c o mYA P 1、P D-L 1及MMR蛋白在消化道神经内分泌癌中的表达及意义*叶郁红1,2,陈 辉3,陈余朋1,王 密1,王鹏程1,翁丹枫1,钱 茹1,张 声11福建医科大学附属第一医院1病理科3胃肠外科,福州 3 5 0 0 0 52福建医科大学干细胞工程与再生医学福建省高校重点实验室,福州 3 5 0 1 2 2摘要:目的 探讨Y e s相关蛋白1(YA P 1)、程序性死亡-配体1(P D-L 1)及错配修复(MMR)蛋白在消化道神经内分泌癌组织中的表达及临床意义。方法 应用组织芯片及
3、免疫组化法,检测1 2 2例消化道神经内分泌癌组织中YA P 1、P D-L 1及MMR蛋白的表达情况,并结合消化道神经内分泌癌不同临床病理参数和患者预后进行比较分析。结果 YA P 1核、YA P 1质、P D-L 1及MMR蛋白缺失的阳性率分别为2 7.1%、3 5.3%、2 2.1%、2.5%。YA P 1在神经内分泌癌组织中的表达显著高于正常组织或神经内分泌瘤(均P0.0 5),YA P 1核表达与脉管浸润、淋巴结转移及TNM分期呈显著正相关(均P0.0 5)。相关性分析显示YA P 1核表达与P D-L 1表达呈负相关(P0.0 5)。生存分析未发现YA P 1及P D-L 1的预后
4、意义。结论 YA P 1核表达可能与消化道神经内分泌癌的发生发展有关;消化道神经内分泌癌表达P D-L 1及错配修复缺陷(d MMR);针对YA P 1的靶向治疗及抗P D-1/P D-L 1治疗可能成为消化道神经内分泌癌的潜在新疗法。关键词:Y e s相关蛋白1;P D-L 1;错配修复缺陷;神经内分泌癌;消化道中图分类号:R 7 3 5 D O I:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 2-0 7 4 1.2 0 2 3.0 4.0 1 8E x p r e s s i o na n dC l i n i c a l S i g n i f i c a n c eo fY
5、 A P 1,P D-L 1a n dMMRP r o t e i n s i nN e u r o e n d o c r i n eC a r c i n o m ao fD i g e s t i v eT r a c tY eY u h o n g1,2,C h e nH u i3,C h e nY u p e n g1e t a l1D e p a r t m e n t o fP a t h o l o g y,3D e p a r t m e n t o fG a s t r o i n t e s t i n a lS u r g e r y,t h eF i r s tA f
6、 f i l i a t e dH o s p i t a l o fF u j i a nM e d i c a lU n i v e r s i t y,F u z h o u 3 5 0 0 0 5,C h i n a2K e yL a b o r a t o r yo fS t e mC e l lE n g i n e e r i n ga n dR e g e n e r a t i v eM e d i c i n,F u j i a nP r o v i n c eU n i v e r s i t y,F u j i a nM e d i c a lU n i v e r s
7、 i t y,F u z h o u 3 5 0 1 2 2,C h i n aA b s t r a c t O b j e c t i v e T oi n v e s t i g a t et h ee x p r e s s i o na n dc l i n i c a ls i g n i f i c a n c eo fY e s-a s s o c i a t e dp r o t e i n1(YA P 1),p r o-g r a mm e dc e l l d e a t hp r o t e i n l i g a n d1(P D-L 1)a n dm i s m a
8、 t c hr e p a i r(MMR)p r o t e i n s i nn e u r o e n d o c r i n ec a r c i n o m a so f t h ed i g e s t i v et r a c t.M e t h o d s T h ee x p r e s s i o no fYA P 1,P D-L 1a n dMMRp r o t e i n s i n1 2 2c a s e so fn e u r o e n d o c r i n ec a r c i n o m a so f t h ed i g e s t i v et r a
9、c tw a sd e t e c t e db yt i s s u em i c r o a r r a ya n d i mm u n o h i s t o c h e m i c a lm e t h o d.T h e f i n d i n g sw e r ec o m p a r e dw i t hc l i n i c a l a n dp a t h o-l o g i c a l p a r a m e t e r sa n dp a t i e n to u t c o m e.R e s u l t s T h ep o s i t i v ee x p r e
10、s s i o nr a t e so fYA P 1n u l c e a r,YA P 1c y t o p l a s m,P D-L 1a n dMMRp r o t e i n s i nn e u r o e n d o c r i n e c a r c i n o m a so f t h ed i g e s t i v e t r a c tw e r e2 7.1%(3 3/1 2 2),3 5.3%(4 3/1 2 2),2 2.1%(2 7/1 2 2)a n d2.5%(3/1 2 2),r e s p e c t i v e l y.T h ee x p r e
11、s s i o nr a t e o fYA P 1 i nn e u r o e n d o c r i n e c a r c i n o m aw a s s i g n i f i c a n t l yh i g h e r t h a n t h a t i nn o r-m a l t i s s u e so rn e u r o e n d o c r i n et u m o r s(P0.0 5).YA P 1n u c l e a re x p r e s s i o nw a sp o s i t i v e l yr e l a t e dt ov a s c u
12、l a r i n v a s i o n,l y m p hn o d em e t a s t a s i sa n dT NMs t a g e(P0.0 5).S p e a r m a nc o r r e l a t i o na n a l y s i ss h o w e dan e g a t i v ec o r r e l a t i o nb e t w e e nYA P 1n u c l e a ra n dP D-L 1e x p r e s s i o n(r=-0.1 9 9,P=0.0 3 5).S u r v i v a l a n a l y s i s
13、d i dn o tf i n dt h ep r o g n o s t i cs i g n i f i c a n c eo fYA P 1a n dP D-L 1.C o n c l u s i o n YA P 1n u l c e a re x p r e s s i o nm a yp l a ya n i m p o r t a n t r o l e i nt h ep a t h o g e n e s i so fn e u r o e n d o c r i n ec a r c i n o m a so f t h ed i g e s t i v et r a c
14、t.N e u r o e n d o c r i n ec a r c i n o m a so f t h ed i g e s t i v e t r a c t e x p r e s sP D-L 1a n ds h o wm i s m a t c hr e p a i rp r o t e i nd e f i c i e n c y.T a r g e t i n gYA P 1a n da n t i-P D-1/P D-L 1t h e r a-p ym a yb e c o m ep o t e n t i a l n e wm e t h o d s.K e yw o
15、r d s YA P 1;P D-L 1;d e f i c i e n tm i s m a t c hr e p a i r;n e u r o e n d o c r i n ec a r c i n o m a;d i g e s t i v e t r a c t 消化道神经内分泌癌(n e u r o e n d o c r i n ec a r c i n o-m a,N E C)是一种少见的疾病,比同部位的常见癌更具侵袭性。临床上发现时常为中晚期,治疗上主要参考肺小细胞癌或消化道低分化腺癌的治疗方法,包括根治术、铂类化疗及放疗。然而,许多患者在疾病后期对这些治疗失去疗效,迫切需
16、要新的治疗方法。Y e s相 关 蛋 白1(Y e s-a s s o c i a t e dp r o t e i n1,YA P 1)是H i p p o信号通路中起主要作用的效应因子。H i p p o/YA P通路的生物学效应包括调控器官体积、保持细胞增殖凋亡平衡、参与干细胞全能性维持及参与肿瘤的发生等1。抑制YA P活性已被证实可用于肿瘤治疗2。程序性死亡-配体1(P D-L 1)在肿瘤细胞或肿瘤相关免疫细胞中的过度表达可帮助肿瘤逃离免疫监测。P D-L 1的表达可用于预测抗程序性死亡受体1(P D-1)/P D-L 1免疫治疗的有效性,特别是在错配修复缺陷(d e f i c i
17、e n tm i s m a t c hr e p a i r,d MMR)或微卫星 不稳定性(m i c r o s a t e l l i t ei n s t a b i l i t y,M S I)的情况下。错配修复缺陷的肿瘤与P D-L 1高表达具有相关性3。目前已有多种抗P D-1/P D-L 1药物被批准用于治疗恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、M e r k e l细胞癌等实体瘤4。本研究拟通过分析YA P 1、P D-L 1和d MMR蛋白的表达,并探讨其与消化道N E C临床病理特征的相关性,以便为这种罕见的消化道癌找到更多的治疗靶点。1 材料与方法1.1 病例收集复习福建医科大学
18、附属第一医院病理科2 0 0 8年至2 0 2 2年间材料可靠的消化道神经内分泌肿瘤切片,按照2 0 1 9年WHO新标准进行分类,筛选出神经内分泌癌1 2 2例,其中食道3 2例,胃8 0例,结直肠1 0例;男性1 0 0例,女性2 2例;年龄3 68 2岁,平均年龄6 0岁;另 筛 出1 6例 神 经 内 分 泌 瘤(n e u r o e n d o c r i n et u m o r,N E T)作为对照组,N E T 1级1 2例,N E T 2级4例;胃2例,十二指肠6例,直肠8例。消化系统肿瘤T NM临床分期,期6例,期2 5例,期8 1例,期1 0例。术前未经放化疗且随访资料
19、完整的有8 0例,其中死亡5 9例,生存时间平均2 0.8月;存活2 1例,存活者自诊断日期到随访日期最短1月,最长1 0 0月,平均4 1.1月。1.2 试剂及方法制备好组织芯片,采用D a k o E n v i s i o n二步法免疫组 化(i mm u n o h i s t o c h e m i s t r y,I HC)染 色;一 抗P 5 3、K i-6 7购自T h e r m o公司,YA P 1(E R P 1 9 8 1 2)兔单克 隆 抗 体 购 自A b c a m公 司,MLH 1、PM S 2、M S H 2、M S H 6、P D-L 1(2 2 C 3)购
20、自D a k o公司。染色按产品说明书程序进行操作,每批实验均同时设立阴性对照和空白对照。1.3 结果判读标准YA P 1蛋白表达在细胞核和(或)细胞质中,根据着色强度和着色细胞百分率判断结果。染色强度:无着色为0分,浅黄色为1分,棕黄色为2分,棕褐色为3分;着色细胞所占比例:7 5%为4分;两项相乘,得分0分为阴性,1分为阳性,并分为3组:(1+)为13分,(2+)为48分,(3+)为91 2分。P D-L 1(D a k o2 2 C 3)的结果判读采用联合阳性评分(c o m b i n e dp o s i t i v e s c o r e,C P S),C P S是指阳性肿瘤细胞(
21、任何强度的部分或完全膜染色)及阳性的肿瘤内或肿瘤附近淋巴细胞、巨噬细胞(任何强度的细胞膜或细胞质染色)占所有活肿瘤细胞的百分比,结果采用数值01 0 0来表示(当计算结果超过1 0 0时,最终结果按照1 0 0来计算)。C P S评分1分定为阳性结果,并分为3组:(1+)为11 0分,(2+)为1 15 0分,(3+)为5 0分。4种MMR蛋 白MLH 1、PM S 2、M S H 2及M S H 6均表达在细胞核;MMR蛋白完全缺失表达,而内对照(血管内皮细胞核)阳性表达定为阳性结果。P 5 3:细胞核表达黄色颗粒者为阳性细胞,阳性细胞数2 0%定为阳性。K i-6 7:细胞核表达黄色颗粒者
22、为阳性细胞,阳性细胞数2 0%定为阳性,2 1%5 5%定为低表达,5 5%定为高表达。1.4 统计学方法计数资料组间比较及相关性分析均采用非参数卡方检 验;N E C随 访 资 料 进 行 单 因 素 生 存 分 析(L o g-r a n k检验)。以上分析均采用S P S S1 9.0软件包计算,以P0.0 5为差异有统计学意义。2 结果2.1 Y A P 1、P D-L 1及MMR蛋白在消化道神经内分泌癌组织中的表达 YA P 1的表达模式包括:单纯核表达(1 5/1 2 2,1 2.2%),核质表达(1 8/1 2 2,1 4.8%),单纯质表达(2 5/1 2 2,2 0.5%),
23、核质双阴性(6 4/1 2 2,5 2.5%)(图1 A1 D)。不同亚细胞定位的YA P 1蛋白具有不同的功能,核内YA P 1与转录共激活因子P D Z结合基(T A Z)结合,启动抗凋亡和促增殖作用;而胞质YA P 1蛋白则磷酸化后被降解。为此,本研究分别分析了核表达组(+)与核阴性组(+),质表达组(+)与质阴性组(+)的临床病理意义5。神经内分泌癌组织中YA P 1的核、质 阳 性 表 达 率 分 别 为2 7.1%(3 3/1 2 2)、3 5.3%(4 3/1 2 2)(表1),而3 8例正常胃黏膜及1 6例神经内分泌瘤组织均不表达YA P 1;YA P 1在神经内分泌癌组织中的
24、表达显著高于正常组织或神经内分泌瘤,差异有统计学意义(均P0.0 5)。P D-L 1表达于肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞(组织细胞、浆细胞和淋巴细胞)。P D-L 1在4例(3.3%)N E C肿瘤细胞上表达,包括3例胃N E C和1例食道N E C,I HC阳性分组分别为(1+)(n=3)和(2+)(n=1)(图1 E,表1)。肿瘤相关免疫细胞的P D-L 1表达见于2 6例N E C(2 1.3%),包括2 0例胃N E C、3例肠N E C和3例食道N E C,I HC阳性分组分别为(1+)(n=2 1)和(2+)(n=5)(图1 F,表1)。仅1例N E T肿瘤细胞表达P D-L 1,但
25、差异无统计学意义(P 0.0 5)。在不同部位中,P D-L 1在食道、胃、结 直 肠 的 阳 性 表 达 率 分 别 为1 2.5%(4/3 2)、2 5.0%(2 0/8 0)、3 0.0%(3/1 0),差异均无统计学意义(均P 0.0 5)。3例胃N E C显示错配修复蛋白缺陷,而神经内分泌瘤未见表达缺陷(图1 G、1 H,表1)。表1 YA P 1、P D-L 1及MMR蛋白在消化道神经内分泌癌中的表达T a b l e1 E x p r e s s i o no fYA P 1,P D-L 1a n dMMRp r o t e i n s i nn e u r o e n d o
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- YAP1 PD L1 MMR 蛋白 消化道 神经 内分泌 中的 表达 意义
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。