YTHDF1在肿瘤中的研究进展.pdf
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1、第 36 卷第 3 期2023 年 6 月华 夏 医 学Acta Medicinae SinicaVol.36 No.3Jun.2023DOI:10.19296/ki.1008-2409.2023-03-035综 述REVIEWYTHDF1 在肿瘤中的研究进展夏 坤,陈向恒,欧阳辉,石 浩(南华大学附属第一医院胃肠外科,湖南 衡阳 421001)摘要 N6-甲基腺苷(m6A)修饰在现有的真核生物信使 RNA(mRNA)的内部修饰中最为常见,其在调控基因表达、维持 RNA 稳定性、启动 RNA 编辑和促进 mRNA 翻译等过程中发挥重要作用,并参与免疫调节和生长发育等过程。目前多项研究证实,m6
2、A 修饰作用在肿瘤的发生发展过程中发挥关键作用。(YTHDF1)作为 m6A 的重要识别蛋白,其能够通过与各种翻译机制相互作用而促进相关蛋白质的合成,同时在肿瘤细胞的转录、翻译、蛋白质的合成及化疗耐药等过程中具有重要作用。本文主要综述 YTHDF1 的分子结构、作用机制及其与肿瘤关系的研究进展,有望为恶性肿瘤的治疗提供新的思路。关键词:YTH N6-甲基腺苷 RNA 结合蛋白 1;m6A 修饰;肿瘤中图分类号:R730.2 文献标志码:A 文章编号:1008-2409(2023)03-0177-06Research progress of YTHDF1 in tumorsXIA Kun,CHE
3、N Xiangheng,OUYANG Hui,SHI Hao(Dept.of Gastrointestinal Surgery,the First Affiliated Hospital of University of South China,Hengyang 421001,China)AbstractN6-methyladenosine(m6A)modification is the most common internal modification ineukaryotic messenger RNA(mRNA),which plays a key role in the regulat
4、ion of gene expression,RNAstability,RNA editing and mRNA translation,and involves in immune regulation,growth anddevelopment,etc.Several studies have shown that m6A modification has a key role in tumor development.YTH N6-methyladenosine RNA-binding protein 1(YTHDF1),as an important recognition prote
5、in of m6A,can promote the synthesis of related proteins by interacting with various translation mechanisms,and alsohas important roles in the process of transcription,translation,protein synthesis and chemotherapyresistance of tumor cells.Therefore,this paper mainly reviews the research progress on
6、the molecular771基金项目:湖南省科技厅临床医疗创新引导项目(2018SK51605)。第一作者简介:夏坤,硕士研究生在读,研究方向为消化道肿瘤。通信作者:陈向恒,E-mail:cw9771 。第 3 期华 夏 医 学第 36 卷structure and mechanism of action of YTHDF1 and its relationship with tumors,which is expected toprovide new ideas for the treatment of malignant tumors.Keywords:YTH N6-methylade
7、nosine RNA binding protein 1;m6A modification;tumor 自发现 N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine,m6A)修饰以来,随着科学技术水平的进一步发展,人们对它的认识程度也越来越深入。m6A 修饰在调控信使RNA(message ribonucleic acid,mRNA)的稳定性、输出、剪接等过程中发挥着关键作用,从而参与基因表达的调控1。m6A 修饰通过各种复杂机制在多种肿瘤的发生发展过程中产生一定的影响。而 YTH N6-甲基腺苷 RNA 结合蛋白 1(YTHDF1)作为 m6A 修饰的重要识别蛋白,同样参与多种肿瘤的发生发展
8、。本文就 YTHDF1 的分子结构、作用机制及其与肿瘤关系的研究进展进行综述。1 YTHDF1 的结构与功能作为 m6A 修饰识别蛋白的 YTH 蛋白家族主要包括 YTHDF 和 YTHDC 两个亚型,YTHDF 亚型包括YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3,YTHDC 亚 型 包 括YTHDC1 和 YTHDC2。相关研究发现,YTHDF 亚型能够识别同时结合靶标 mRNA 上存在的所有 m6A识别位点2。YTHDF1 作为 YTH 蛋白家族中的关键成员之一,其基因位于 20 号染色体上,其中包含有 6 个外显子,在骨髓、淋巴系统、胃等多个组织中普遍表达3。YTHDF1 是一种碱性亲水性
9、蛋白质,其化学性质不稳定,无跨膜区、无信号肽和无规则卷曲是其主要的二级结构3。YTHDF1 主要负责识别m6A 修饰的位点并决定 m6A 修饰的 RNA 结合蛋白2。YTHDF1 能够通过选择性识别 m6A RNA 并精确结合在 GRAC(R 为 G 或 A)位点上从而避免与m6A 位点附近的其他基序结合4,进而与终止密码子周围的 m6A 位点结合而促进翻译起始和蛋白质的合成4。另外,YTHDF1 还在 mRNA 的亚细胞分布的调节机制中发挥关键作用,其能够将靶标 RNA 定向转移到核糖体周围,并通过 m6A 修饰依赖的形式提升核糖体的负荷,从而提高目的蛋白的翻译效率4。目前已有多项研究证实,
10、YTHDF1 参与多种肿瘤的发生发展,但具体机制尚未完全明确,有待进一步实验发现。2 YTHDF1 与恶性肿瘤研究表明,由于 YTHDF1 能够通过识别并结合m6A RNA 而 提 高 组 氨 酸 三 核 苷 酸 结 合 蛋 白 2(histidine nucleotide binding 2,HINT2)的翻译效率,进而明显抑制了眼黑色素瘤细胞的进展。此外,已证实 YTHDF1 水平低与眼黑色素瘤的预后不良相关,因此认为 YTHDF1 在眼黑色素瘤中发挥抑癌基因作用5。Bai 等6还发现,在小鼠的结直肠癌模型中抑制 YTHDF1 的表达时发现结直肠癌细胞的体外致瘤性也同样被抑制,同时伴随着小
11、鼠异种移植瘤的体内生长速度的减缓。YTHDF1 蛋白与多种恶性肿瘤高度相关,需进一步研究并阐明。2.1 YTHDF1 与肝癌肝细胞癌(hepatic cellular cancer,HCC)是原发性肝癌中常见的病理类型之一,因其早期诊断较为困难且病情进展迅速,因此预后较差。Zhao 等7研究发现,YTHDF1 在肝癌组织中高表达,且与患者预后不良显著相关。有研究指出,YTHDF1 通过读取甲基转移酶样3(methyltransferase-like 3,METTL3)调控 snail mRNA 的甲基化修饰而促进 snail 的翻译,从而促进 HCC 的上皮细胞-间充质转化(epithelia
12、lmesenchymal transition,EMT)进程8,同时启动 Snail介导 m6A 依赖性 WNT/-catenin 通路的激活而实现9。METTL3 则可以通过 m6A-YTHDF2 途径识别并靶向细胞因子信号抑制因子 2(suppressor ofcytokine signalling 2,SOCS2)基因,从而进一步促进肝癌的进展10。因此认为 YTHDF1 在 HCC 中可能是潜在癌基因。另外有研究表明,单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)通过导致基因表达、蛋白质结构或 mRNA 稳定性发生改变,从而影响 YTHDF1 的
13、功能11。SNP 与肝癌肝移植受者术后复发密切相关,因此可以认为,YTHDF1 的 SNP 在预测肝癌肝移植术后复发具有参考意义12。871第 3 期夏 坤等:YTHDF1 在肿瘤中的研究进展第 36 卷2.2 YTHDF1 与胃癌胃癌(gastric cancer,GC)是全球范围内常见的恶性肿瘤,且患者症状多不典型,造成就诊时间滞后,同时诊断困难,导致绝大多数患者确诊时即为中晚期胃癌,导致预后较差。目前 YTHDF1 在胃癌中的作用尚不确切。Pi 等13研究发现,YTHDF1 通过控制卷曲同源蛋白 7(frizzled homolog protein 7,FZD7)的翻译从而促进胃癌的发生
14、发展。Chen等14的一项研究表明,YTHDF1 能够通过识别并结合经过 m6A 修饰作用的 USP14 基因而提高该蛋白的翻译水平,最终促进胃癌的发生发展,加速胃癌的转移。张杰15的另一项研究表明,在胃癌细胞系中敲除 YTHDF1 后,使大量参与转录的水平基因组改变,同时导致该基因的靶标 mRNA 数量减少及翻译水平降低,从而抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭的能力。另外有研究表明,在胃癌的高危亚型中均发现 YTHDF1 与之存在相关性,提示 YTHDF1 可能是胃癌患者潜在的早期诊断靶点16。2.3 YTHDF1 与结直肠癌结直肠癌(colorectal cancer,CRC)被认为是原癌基因
15、和抑癌基因的多发性突变的结果,从而导致表观遗传的改变。一项癌症大数据研究表明,结肠癌与正常结肠组织中 YTHDF1 的表达量存在明显差异,具体表现在 RNA 催化活性、DNA 催化活性的功能上及 p53和 AMPK 等信号通路上17。Bai 等6研究发现,YTHDF1 在结直肠癌中过表达且与患者的预后不良存在显著相关性,并通过促进 Wnt/-catenin 信号通路在结直肠癌中发挥促癌作用。另一项研究发现,原癌基因 c-Myc 能够促进结直肠癌中 YTHDF1 的表达,而敲低结直肠癌细胞中 c-Myc,则抑制结直肠癌细胞中 YTHDF1 的表达。因此推断,YTHDF1 在结直肠癌的发生发展中可
16、能发挥促癌作用18。2.4 YTHDF1 与肺癌非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是各类肺癌中最常见的病理类型。Shi 等19的一项研究表明,高原环境中家养哺乳动物的 YTHDF1 存在低表达现象,而在非小细胞肺癌组织和其细胞系中均存在高表达现象,其在常氧状态下通过介导加速周期蛋白依赖性蛋白激酶 2(cyclin-dependent kinase 2,CDK2)和周期蛋白依赖 性 蛋 白 激 酶 4(cyclin-dependentkinase 4,CDK4)的表达,从而促进非小细胞肺癌细胞的增殖,并且 YTHDF1 缺陷使非小细胞肺癌细胞G0/G
17、1期阻滞,导致 CDK2、CDK4 和细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的翻译效率降低,进而减缓非小细胞肺癌细胞的增殖、抑制异种移植瘤的产生及限制新发肺腺癌的发生发展。Zhou 等20研究发现,内皮细胞-细胞外囊泡释放的 microRNA-376c 对非小细胞肺癌的发生发展有抑制作用,同时发现,内皮细胞来源的细胞外囊泡传递导致 YTHDF1 低表达,阻断 Wnt/-catenin 通路,更进一步证实 YTHDF1 缺失可以抑制非小细胞肺癌细胞增殖和新生肺腺癌的进展。Shi等19还发现非小细胞肺癌中高表达的 YTHDF1 能更好地识别 m6A 修饰的 kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1(k
18、elch-like ECH-associated protein1,KEAP1)的mRNA,使 KEAP1 蛋白的表达量增加,从而导致参与下游细胞氧化应激反应中的关键因子核因子 E2 相关因子 2(nuclear factor-E2-related factor 2,NRF2)的快速降解和介导耐药基因醛酮还原酶家族1 成员 C1(aldo-keto reductases family 1 member C1,AKR1C1)表达的沉默,进而增加化疗敏感性。2.5 YTHDF1 与膀胱癌尿路上皮癌(urothelialcancer,UC)是膀胱癌中最为常见的病理类型,其发生发展机制及肿瘤生物学行为
19、十分复杂。METTL3 和 CUB 结构域蛋白1(CUBdomain containing protein 1,CDCP1)在膀胱癌患者的癌组织中高表达。METTL3 和 CDCP1 的表达在膀胱癌的发生发展中发挥关键作用。而 METTL3 和 AlkB 同源蛋白 5(alk B homologue 5,ALKBH5)介导了CDCP1 mRNA 3UTR 的 m6A 修饰过程。METTL3 和YTHDF1 通过选择性预先识别 CDCP1 mRNA 3UTR上的 m6A 残基而促进 CDCP1 的翻译21。另一项研究发现,METTL3 介导的 m6A 修饰在 6 整合素(integrin 6,I
20、TGA6)转录本中高度富集而增加YTHDF1/YTHDF3 与 ITGA6 mRNA 3UTR 端的结合率,从而提高了 ITGA6 的翻译效率,进而改变膀胱癌细胞的黏附能力22。因此可以认为,YTHDF1 在膀971第 3 期华 夏 医 学第 36 卷胱癌发生发展中可能起到促癌作用。2.6 YTHDF1 与卵巢癌卵巢癌(ovarian cancer,OC)是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤,大多数的卵巢癌患者就诊时已属于中晚期,且治疗后容易复发或转移,因此预后较差。已有研究证明,YTHDF1 在卵巢癌组织中存在高表达。进一步生存分析发现,YTHDF1 高表达的卵巢癌患者预后较差,YTHDF1 通
21、过介导其 mRNA 发生 m6A 修饰,从而促进真核细胞起始因子3(eukaryotic initiationfactor 3,EIF3)的翻译和表达升高,进而致使卵巢癌的发生发展和转移23。Hao 等24还发现经过 m6A甲基化 修 饰 的 三 联 基 序 蛋 白 29(tripartite motifcontaining 29,TRIM29)可以通过聚集 YTHDF1 来提高产生顺铂耐药的卵巢癌细胞中 TRIM29 的翻译水平。因此可以推断,YTHDF1 在卵巢癌中发挥促癌作用且可能成为新的潜在治疗靶点。2.7 YTHDF1 与黑色素瘤恶性黑色素瘤(malignantelanoma,MM)
22、是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤,具有高度的侵袭性,其基因组的突变负荷在所有癌症中最高且恶性黑色素瘤细胞的突变数量在不同患者间存在极大的差异25。有研究发现,YTHDF1 可以促进眼黑色素瘤抑制基因 HINT2 甲基化的翻译过程,从而抑制细胞生长和转移5。实验证明,黑色素瘤组织中 HINT2mRNA 的 m6A 修饰水平低于正常对照组织,且相应的 HINT2 蛋白表达水平下降,而 HINT2 是甲基识别蛋白家族的靶点,其可促进肿瘤细胞凋亡和死亡5。林怡 彤26研 究 发 现,microRNA-195-5p 通 过 与YTHDF1 的 3 UTR 区结合而靶 向 调 控 YTHDF1mRNA 与
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