变更制剂所用原料药供应商的相关要求及常见问题分析.pdf
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1、食品与药品 Food and Drug 2023年第25卷第4期 349变更制剂所用原料药供应商的相关要求及常见问题分析王 峰,房娟娟,杨 帆,侯 瑾,刘军田,董爱梅*(山东省食品药品审评查验中心,山东 济南 250014)摘 要:目的 对变更制剂所用原料药的供应商申报事项的相关要求和常见问题进行分析,以期降低申请人研究过程中的风险,供申报参考。方法 依据相关法律法规及指导原则的要求,结合日常技术审评经验,从多个方面分别予以阐述分析。结果 申请人在证明性文件、原料药质量对比研究、制剂质量对比研究和稳定性对比研究等方面仍存在一些问题。结论 建议申请人不断完善相关研究工作,提供充足的支持数据,以证
2、明变更制剂所用原料药的供应商前后药品质量的一致性。关键词:制剂;原料药供应商;变更中图分类号:R951 文献标识码:A 文章编号:1672-979X(2023)04-0349-05DOI:10.3969/j.issn.1672-979X.2023.04.013Analysis on Relevant Requirements and Common Problems Related to Change of Suppliers of API Used in Pharmaceutical PreparationsWANG Feng,FANG Juan-juan,YANG Fan,HOU Jin,L
3、IU Jun-tian,DONG Ai-mei(Shandong Center for Food and Drug Evaluation&Ispection,Jinan 250014,China)Abstract:Objective To analyze the correlated requirements and common problems related to the change of suppliers of API used in pharmaceutical preparations,to reduce the risk in the process of research
4、and provide reference for the applicant.Methods According to the requirements of relevant laws,regulations,and guiding principles,combined with daily technical review experience,the correlated requirements and common problems of the change of API suppliers are analyzed from multiple aspects.Results
5、Some problems still exist in supporting documents,comparative study on quality of APIs and pharmaceutical preparations,and comparative study on stability.Conclusion It is proposed that the applicant should continuously improve the research work and provide adequate supporting data to prove the consi
6、stency before and after the change.Key Words:pharmaceutical preparation;API supplier;change收稿日期:2022-10-27作者简介:王峰,硕士,主管药师,从事药品审评和检查工作,E-mail:*通讯作者:董爱梅,硕士,主任药师,从事药品审评和检查工作,E-mail:随着药品审评审批制度改革的深入推进,新的药品管理法、疫苗管理法相继出台,与之相配套的药品注册管理办法、药品生产监督管理办法也开始实施,我国的药品监管工作正朝着更加科学规范的方向发展,并逐渐与国际先进管理理念接轨1。药品上市后变更管理属于药品全生
7、命周期管理的一部分,为此国家药监局专门组织制定了药品上市后变更管理办法(试行)2,进一步规范了药品上市后变更,强化了药品上市许可持有人药品上市后变更管理责任。2021年2月国家药监局药品审评中心发布的已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)(以下简称指导原则)对化学药品变更的具体分类和相关的研究工作做了进一步细化3。原料药是药品制剂中的活性成分,是制剂发挥疗效的关键,原料药质量的好坏直接影响到制剂的质量。指导原则中对变更制剂所用原料药350 食品与药品 Food and Drug 2023年第25卷第4期供应商进行了详细阐述,明确变更已获得批准的原料药供应商按中等变更管理,需在省局进行备
8、案。与之前的规定相比该变更事项有了一些新的变化和要求4,无论对于申请人还是监管者都有一定的挑战。鉴于新的指导原则发布时间不久,在申报时难免会存在一些问题。本文结合变更原料药供应商的审评经验和工作实例,对这一变更事项备案工作的相关要求和常见问题进行分析,以供读者参考。1 总体评价和思路当发生变更时,持有人应当清楚变更原因、变更程度及对药品的影响,针对变更设计并开展相应研究工作,并对研究结果进行充分分析,全面评估、验证变更事项对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响,确定变更实施的可行性。变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统深入,生
9、产过程中积累数据越充分,对上市后的变更研究越有帮助1。由于环保压力加强、产业结构调整升级等诸多原因,申请人为了保障制剂所用原料药的持续供应,变更制剂所用原料药供应商的情形不断增加,导致该变更事项在省局负责的备案工作中占较大比例。对于同一个原料药,不同生产企业的合成工艺和路线很难一致,即使采用相同的合成工艺,其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此,变更国内生产药物制剂所用原料药的供应商可能会对药品产生一定的影响,一般需进行比较全面的研究验证工作5。针对这一变更事项的总体要求为变更后的产品安全性、有效性和质量可控性不得低于变更前,上市许可持有人应充分发挥主体责任,持
10、续优化和改进,以更好地完成相关变更申请工作。2 证明性文件2.1 相关要求申报资料中应说明变更的具体情况和原因,以明确其是否为省局负责的备案事项;对于所申报的制剂产品申请人应提供其历次获得的批准文件,应能从中清晰了解该品种的历史演变过程和目前状况,同时还应提供生产企业的药品生产许可证、营业执照复印件等证明性文件6。对于所变更的原料药,申请人应提供变更后原料药的批准证明性文件或登记备案号(标明与制剂共同审评审批结果)、原料药供应商的生产证明性文件,以及变更后原料药的出入厂检验报告等。2.2 常见问题及分析申请人提供的制剂批准文件及其生产证明性文件不全或未在有效期内;变更后原料药的合法证明性文件缺
11、失,如未提供药品生产许可证、(再)注册批件或登记备案号等;未提供变更后原料药的出入厂检验报告;拟新增供应商的原料药在CDE原辅包登记平台登记状态为“I”,不属于省局负责的中等变更。以上问题在申报过程中存在情况不多,但属于必须予以关注的一个方面,只有提供完整的证明性材料及相应检验报告,才能清晰了解产品的实际情况,同时为申请分类的判定提供依据。3 原料药质量对比研究3.1 相关要求申请人应提供变更前后原料药的质量标准,并对变更前后原料药的质量标准进行对比研究,统一检验标准,以开展变更前后原料药的质量对比研究工作。对于质量标准中杂质检测方法差异较大时,建议采用较为严苛的方法,也可以分别采用两种方法开
12、展研究。申请人应对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究,与制剂质量相关的关键理化性质(如晶型、粒度等)应保持一致;晶型和粒度等可能影响制剂溶出和释放行为时应着重进行考察;应重点对变更前后原料药的杂质情况进行对比研究。原则上变更前后的原料药杂质谱应基本一致,新出现的杂质限度需符合化学药物杂质研究的技术指导原则的有关规定7,并且已有杂质及杂质总量均应在质量标准规定的限度内。当原料药质量标准中无有关物质检测项时,应参考相关文献研究建立检测方法,并进行对比研究。3.2 常见问题及分析3.2.1 原料药质量标准方面 未提供变更前后原料药的质量标准,无法对对比研究项目是否全面进行食品与药品 Food a
13、nd Drug 2023年第25卷第4期 351评价;变更前后原料药的质量标准不同,未统一对比研究标准,研究数据无可比性,或仅根据其中一种标准对变更前后的原料药进行了质量对比,未对不同标准的差异是否会对新旧供应商原料药的质量对比结果产生影响进行评估分析。此类问题在申报中较为普遍,只有提供原料药的质量标准才能明确检验的依据,因不同厂家生产同种原料药的质量标准很多情况下存在一定差异,如未统一检验标准或对其差异的影响进行评估分析,则很难确定数据的可比性,从而无法为变更的可行性提供充足的理由依据。3.2.2 关键理化性质方面 某制剂为口服固体制剂,申请人未对原料药的晶型、粒度等关键理化性质进行对比研究
14、,且未提供充足的理由依据;原料药质量标准中无有关物质检查,申请人未按照相关技术要求建立有关物质检测方法,并对新旧供应商原料药的杂质谱进行对比研究,且未提供充足的理由依据;原料药质量标准中收载某杂质,但申请人提供的该原料药内控标准中未对其进行控制,也未进行检测和对比研究,且未说明原因;研究资料显示变更后原料药中出现超鉴定限的新增杂质,不符合相关指导原则的要求。晶型和粒度通常会影响到药物的溶出和释放行为,只有证明该关键理化性质一致,才能规避其潜在风险。杂质情况事关产品的安全性,在各类变更中均是考察的重点,需要根据相关指导原则予以完整清晰阐述。4 制剂质量对比研究4.1 相关要求申请人应对变更前后原
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