阿尔茨海默病的影响因素及其预测模型构建.pdf
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1、50Pract J Cardiac Cereb Pneum Vasc DisSeptember 2023,Vol.31No.9http:/论著阿尔茨海默病的影响因素及其预测模型构建吴天晨1,杨卉2,梁艳1【摘要】目的探讨阿尔茨海默病(AD)的影响因素并构建其预测模型。方法选取2019年1月至2021年1月就诊于南京市中医院的61例AD患者作为AD组,另选取同期于该院体检中心进行体检的健康者122例作为健康组。比较两组基线资料。采用LASSO回归和多因素Logistic回归分析探讨AD的影响因素并构建其预测模型。采用ROC曲线评估预测模型对AD的预测价值。结果两组性别、年龄、载脂蛋白E(ApoE
2、)基因分型、TC、载脂蛋白B、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、总甲状腺素(TT4)比较,差异有统计学意义(P0.05)。LASSO回归分析结果显示,性别、年龄、ApoE基因分型、FT3、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)是5个系数不为零的因子。多因素Logistic回归分析结果显示,性别、年龄、ApoE基因分型、TT3是AD的独立影响因素(P0.05)。根据上述影响因素构建的预测模型如下:P=ex/(1+ex),其中x=-5.170+1.267男性+0.058年龄+2.389ApoE3(3/3、2/4)+4.572ApoE4(3/4、4/4)-2.059TT3。ROC曲线分析结果显示,预测模型预测A
3、D发生的AUC为0.88595%CI(0.832,0.938)。结论性别、年龄、ApoE基因分型、TT3是AD的影响因素,而根据上述影响因素构建的预测模型对AD具有一定预测能力。【关键词】阿尔茨海默病;影响因素分析;预测模型【中图分类号】R 745.7【文献标识码】ADOI:10.12114/j.issn.1008-5971.2023.00.191Influencing Factors and Prediction Model Construction of Alzheimer DiseaseWU Tianchen1,YANG Hui2,LIANG Yan11.Department of Ne
4、urology,Nanjing Hospital of T.C.M,Nanjing 210001,China,2.School of Nursing,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,ChinaCorresponding author:YANG Hui,E-mail:【Abstract】ObjectiveTo explore the influencing factors of Alzheimer disease(AD)and construct its prediction model.MethodsA total o
5、f 61 patients with AD who were admitted to Nanjing Hospital of T.C.M from January 2019 to January 2021 were selected as AD group,and 122 healthy subjects who underwent physical examination in the physical examination center of the same hospital during the same period were selected as healthy group.T
6、he baseline data were compared between the two groups.LASSO regression and multivariate Logistic regression analysis was used to investigate the influencing factors of AD and to construct its prediction model.ROC curve was used to evaluate the predictive value of prediction model for AD.ResultsThere
7、 were significant differences in gender,age,apolipoprotein E(ApoE)genotype,TC,apolipoprotein B,free triiodothyronine(FT3)and total thyroxine(TT4)between the two groups(P 0.05).LASSO regression analysis showed that gender,age,ApoE genotype,FT3 and TT3 were 5 factors with non-zero coefficients.Multiva
8、riate Logistic regression analysis showed that gender,age,ApoE genotype,and TT3 were the independently influencing factors of AD(P 0.05).The prediction model constructed according to the above influencing factors was as follows:P=ex/(1+ex),where x=-5.170+1.267male+0.058age+2.389ApoE3(3/3,2/4)+4.572A
9、poE4(3/4,4/4)-2.059TT3.ROC curve analysis showed that the AUC of prediction model for predicting AD was 0.885 95%CI(0.832,0.938).ConclusionGender,age,ApoE genotype,and TT3 are the influencing factors of AD,and the prediction model constructed according to the above influencing factors has a certain
10、ability to predict AD.【Key words】Alzheimer disease;Root cause analysis;Prediction model基金项目:国家自然科学基金资助项目(81904112);江苏省自然科学基金项目(BK20190136);南京市中医药青年人才计划(ZYQ20047)作者单位:1.210001江苏省南京市中医院脑病科2.210023江苏省南京市南京中医药大学护理学院通信作者:杨卉,E-mail:扫描二维码查看更多51实用心脑肺血管病杂志 2023年9月第31卷第9期 投稿网址:http:/阿尔茨海默病(Alzheimer disease,A
11、D)是最常见的神经退行性疾病之一,也是痴呆最常见的病因,目前全球约有痴呆患者5 000万例,且预计到2050年将上升到1.52亿;其以散发型病例为主,病因多样,与环境和遗传因素密切相关1。由于AD起病隐匿且缺乏治疗方法和早期诊断工具,故早期确诊AD较为困难。AD是一个连续的病理生理学过程,其临床前期阶段长达数十年,且检测脑脊液相关生物学标志物或脑组织病理学检查均为有创检查,故对于大多数进行健康筛查的人群而言,较难接受2。对于轻度认知障碍患者,延迟确诊可导致治疗的滞后,进而直接影响患者预后。因此,构建AD预测模型能在患者出现明显认知障碍前预测AD的发生风险,可对该病起到预警作用且能指导高危患者进
12、行早期防治,具有较大的临床意义。基于此,本研究旨在探讨AD的影响因素并构建其预测模型。1对象与方法1.1研究对象选取2019年1月至2021年1月就诊于南京市中医院的61例AD患者作为AD组,另选取同期于该院体检中心进行体检的健康者122例作为健康组。AD组纳入标准:符合美国国家衰老研究院-阿尔茨海默病协会制定的AD诊断标准3,即简易精神状态检查量表文盲17分,小学20分,中学(包括中专)22分、Blessed痴呆评定量表(10分可认为有痴呆)或类似检查诊断为痴呆;认知缺陷至少累积2个认知领域,无意识障碍。AD组排除标准:(1)严重脑血管病造成的认知障碍或痴呆、意识障碍、谵妄、短暂性意识障碍及
13、药物、毒物引起的认知障碍;(2)入院 72 h内血生化指标不完整者。健康组纳入标准:年龄45岁。本研究免除伦理审查。1.2观察指标通过南京市中医院临床大数据平台收集所有研究对象的基线资料,包括性别、年龄、高血压史、糖尿病史、冠心病史、载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因分型、实验室检查指标TG、TC、LDL-C、HDL-C、脂蛋白a、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、总三
14、碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)、总甲状腺素(total thyroxine,TT4)。1.3统计学方法采用R 4.2.1统计学软件进行数据分析。计数资料以相对数表示,组间比较采用2检验;偏态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,组间比较采用Wilcoxon非参数检验;采用mice包进行缺失值分析及多重插补;采用LASSO回归4进行自变量的筛选,调整惩罚系数,以lambda.1se为截断点筛选自变量5-6;采用多因素Logistic回归分析探讨AD的影响因素,自变量的选择方法为逐步向后回归法,并根据AD的影响因素构建预测模型;绘制ROC曲线以探讨预测模
15、型对AD的预测价值。以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1基线资料两组TG、LDL-C、HDL-C、脂蛋白a、载脂蛋白A1、TSH、FT4、TT3比较,差异无统计学意义(P0.05)。两组性别、年龄、ApoE基因分型、TC、载脂蛋白B、FT3、TT4比较,差异有统计学意义(P0.05),见表1。2.2LASSO回归将基线资料的18个变量纳入LASSO表1两组基线资料比较Table 1Comparison of baseline data between the two groups组别例数性别(男/女)年龄M(P25,P75),岁高血压史n(%)糖尿病史n(%)冠心病史n(%)ApoE基
16、因分型n(%)ApoE2(2/2、2/3)ApoE3(3/3、2/4)ApoE4(3/4、4/4)健康组11168/4367(60,79)00026(23.4)76(68.5)9(8.1)AD组6120/4178(72,85)40(65.6)30(49.2)27(44.3)2(3.3)30(49.2)29(47.5)Z(2)值12.774a21.889-39.897aP值0.0010.001-0.001组别实验室检查指标M(P25,P75)TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)脂蛋白a(mg/L)载脂蛋白A1(mg/L)载脂蛋白B(g/L)
17、TSH(U/L)FT4(pmol/L)FT3(pmol/L)TT3(nmol/L)TT4(nmol/L)健康组1.3(0.9,1.8)4.6(3.6,5.5)2.4(1.7,3.1)1.1(1.0,1.3)144(76,286)1.2(1.1,1.3)0.9(0.7,1.0)2.2(1.5,3.3)98(86,113)1.5(1.4,1.8)16.3(14.6,18.0)4.4(4.2,4.9)AD组1.2(0.8,1.6)3.9(3.3,5.0)2.1(1.6,2.9)1.1(0.8,1.3)179(98,415)1.1(0.9,1.2)0.7(0.6,0.9)2.2(1.3,3.5)94(
18、80,106)1.3(1.1,1.5)15.1(14.3,17.1)4.1(3.5,4.3)Z(2)值2.8326.4812.3521.8302.2093.4689.1210.0012.51125.0862.28125.442P值0.0940.0070.1270.1770.1390.0630.0030.9590.0810.0010.1330.001注:a表示2值;-表示无此项数据;AD=阿尔茨海默病,ApoE=载脂蛋白E,TSH=促甲状腺激素,FT4=游离甲状腺素,FT3=游离三碘甲状腺原氨酸,TT3=总三碘甲状腺原氨酸,TT4=总甲状腺素52Pract J Cardiac Cereb Pne
19、um Vasc DisSeptember 2023,Vol.31No.9http:/回归模型,计量资料为实测值,分类变量进行赋值,即性别:男=1,女=0;高血压史:有=1,无=0;糖尿病史:有=1,无=0;冠心病史:有=1,无=0;ApoE基因分型:ApoE2(2/2、2/3)=2、ApoE3(3/3、2/4)=3、ApoE4(3/4、4/4)=4,构建LASSO交叉验证图及回归路径图。通过调整惩罚系数,以lambda.1se为截断点筛选出性别、年龄、ApoE基因分型、FT3、TT3 5个系数不为零的因子,见图12。2.3AD影响因素的多因素Logistic回归分析及其预测模型的构建以LASS
20、O回归筛选出的4个变量为自变量(赋值不变,由于FT3与TT3存在共线性,将其剔除),以研究对象是否患有AD为因变量(赋值:是=1,否=0),进行多因素Logistic回归分析,结果显示,性别、年龄、ApoE基因分型、TT3是AD的独立影响因素(P0.05),见表2。基于上述影响因素构建预测模型:P=ex/(1+ex),其中x=-5.170+1.267男性+0.058年龄+2.389 ApoE3(3/3、2/4)+4.572ApoE4(3/4、4/4)-2.059TT3。2.4ROC曲线分析ROC曲线分析结果显示,预测模型预测AD的AUC为0.88595%CI(0.832,0.938),见图3。
21、3讨论AD是一种渐进的、不可逆转的神经退行性疾病,其发病隐匿,会导致神经元的退变和凋亡,迄今为止尚无有效的治疗策略。而尽早筛查临床前期AD并进行早期干预,对降低AD发生风险及改善AD患者预后具有重要意义7。既往研究显示,血管危险因素与AD患者脑内病理改变无明显相关性8-10。干预LIVINGSTON等11荟萃分析结果显示的9个痴呆影响因素(受教育程度低、高血压、听力障碍、吸烟、肥胖、抑郁、缺乏运动、糖尿病和低社会接触)及近年来新发现的3个图2LASSO回归路径图Figure 2LASSO regression path diagram 图1LASSO交叉验证图Figure 1LASSO cro
22、ss-validation diagram表2AD影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of AD变量SEWald2值P值OR值95%CI常量-5.1701.9656.9240.0090.006-性别(以女性为参照)1.2670.4408.2910.0043.552(1.499,8.415)年龄0.0580.0199.1370.0031.059(1.020,1.100)ApoE基因分型以ApoE2(2/2、2/3)为参照-25.3310.00
23、1-ApoE3(3/3、2/4)2.3890.9126.8670.00910.899(1.826,65.058)ApoE4(3/4、4/4)4.5721.01920.1410.00196.707(13.133,712.132)TT3-2.0590.56813.1180.0010.128(0.042,0.389)注:-表示无此项数据图3预测模型预测AD的ROC曲线Figure 3ROC curve of prediction model for predicting AD00.20.20.40.60.81.00.40.60.81.01-特异度灵敏度53实用心脑肺血管病杂志 2023年9月第31卷
24、第9期 投稿网址:http:/痴呆影响因素(过量饮酒、脑外伤和空气污染),理论上可以预防或延缓痴呆,但上述影响因素一般是针对非AD患者,且大部分AD患者通过生活方式干预收效甚微。因为这些针对血管损伤的二级预防措施可能无法有效预防AD的发生及脑内淀粉样蛋白(-amyloid,A)的异常沉积,故需要从其他角度寻找AD的预防措施,如构建早期AD的预测模型,然后可以针对AD发病风险高的人群采取针对性的预防措施。本研究LASSO回归及多因素Logistic回归分析结果显示,性别、年龄、ApoE基因分型、TT3是AD的影响因素,并据此构建了AD的预测模型。有研究者认为,性别与AD的发病密切相关,女性比男性
25、更容易罹患AD,尽管男性和女性的A负荷相似,但女性可能具有更高的Tau蛋白负荷12。且目前的流行病学数据显示,AD患者中约2/3是女性13。但LIESINGER等14研究指出,在神经病理学诊断的AD患者中,男性与女性的AD发病率比较,差异无统计学意义,且男性AD患者发生认知障碍的时间早于女性,其特点为病程短、死亡率高、非典型临床症状隐匿,考虑男性AD发病率低可能与其临床症状隐匿性高、报道较少有关。但本研究结果显示,男性是AD的危险因素,考虑与以下因素有关:(1)既往研究显示,雌激素为AD的保护因素15,虽然绝经期妇女认知功能下降较男性更为明显,但绝经前女性AD发病风险可能低于男性;(2)此外,
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