2023年ASCO胃癌治疗进展.pdf
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1、332Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 专家论坛DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.0532023 年 ASCO 胃癌治疗进展田一童1,赵静2,郑和健3,潘兰兰1,张心怡1,张嘉洸1,陈怡璋1,沈昊阳1,马玲1,陈晓锋11.南京医科大学第一附属医院肿瘤科,江苏 南京 210029;2.河南省肿瘤医院肿瘤科,河南 郑州 450003;3.重庆市綦江区人民医院肿瘤科,重庆 401420通信作者:陈晓锋,E-mail:摘要:2023 年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,AS
2、CO)年会于当地时间 2023 年 6 月 2 日至 6 日在美国伊利诺伊州芝加哥以线上和线下的形式隆重召开。本次会议披露了多项胃癌相关的重要研究,聚焦于早期胃癌患者的围手术期治疗和晚期或转移性胃癌患者的免疫治疗和靶向治疗等策略探索。本文对此次大会关于胃癌治疗领域的重要报道进行综述,旨在探讨胃癌研究治疗热点和未来进一步研究方向。关键词:胃癌;美国临床肿瘤学会;免疫治疗;靶向治疗Advances in treatment of gastric cancer:Highlights from 2023 ASCO annual meetingTian Yitong1,Zhao Jing2,Zheng
3、Hejian3,Pan Lanlan1,Zhang Xinyi1,Zhang Jiaguang1,Chen Yizhang1,Shen Haoyang1,Ma Ling1,Chen Xiaofeng11.Oncology Department,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China;2.Oncology Department,Henan Cancer Hospital,Zhengzhou 450003,China;3.Oncology Department,Qijiang
4、District Peoples Hospital,Chongqing 401420,ChinaCorresponding to:Chen Xiaofeng,E-mail:Abstract:The 2023 annual meeting of the American Society of Clinical Oncology(ASCO)was held online and offline in Chicago,Illinois,USA,from June 2nd to June 6th,2023.This conference revealed several important studi
5、es on gastric cancer,focusing on the perioperative treatment of patients with early gastric cancer and the exploration of strategies such as immunotherapy and targeted therapy for patients with advanced or metastatic gastric cancer.This article provides an overview of the key reports on the treatmen
6、t of gastric cancer at the confer-ence,aiming to explore the hotspots in gastric cancer treatment research and directions for further research.Key words:gastric cancer;American Society of Clinical Oncology;immunotherary;targeted therapy基金项目:2021 年度肿瘤个体化医学省部协同创新中心-恒瑞医药临床研究基金项目 胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤。世界卫生组织(W
7、orld Health Organization,WHO)国际癌症研究机构发布的 2020 年全球癌症统计数据显示,胃癌是世界上发病率排第 5 位的癌症,且死亡率高居第 4 位1。由于 80%的胃癌患者确诊即为晚期,所以胃癌 5 年生存率 50%2。晚期胃癌患者整体预后不佳,系统治疗仍然是主要治疗手段。然而传统化疗药物已入瓶颈期,靶向药物选择有限,免疫治疗单药效果不好,因此亟需新的治疗策略进一步延长胃癌患者的生存时间和改善其生存质量。本文就 2023 年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会在胃癌领域的重要报道作一综述,分析
8、相关研究对未来诊疗的指导意义,以期为临床医师了解胃癌治疗进展提供参考。1围手术期治疗针 对 胃 癌 围 手 术 期 的 治 疗 探 索,2023 年ASCO 年会上围绕免疫、靶向和转化治疗以及多维333实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 度相关研究展开深入讨论。这些研究有成有败,有喜有忧。1.1围手术期化疗对于可行 D2 根治术的胃癌患者,CLASSIC3和 ARTIST4等大型期临床研究证实术后辅助化疗的价值。JACCRO GC-07 研究是一项随机对照试验,旨在比较 p期胃癌患者 D2 胃切除术后 S-1 联合多西他赛与 S-1 单药的疗效,主要终点为 3 年无复发生存(
9、recurrence free survival,RFS)率。该研究曾在 2018 年 ASCO 年会上报道期中分析结果,术后 6 个周期多西他赛联合 S-1 后继续口服S-1 单药方案(S-1/多西他赛组,n=454)较 S-1单药(S-1 组,n=459)进一步改善期进展期胃癌生存5。并在 2021 年 ASCO Gl 大会上报道其 3 年随访数据6。2023 年 ASCO 年会报道的该研究的 5 年随访结果显示,S-1/多西他赛组 5 年RFS 率优于 S-1 组(59.8%vs 50.6%,P=0.001 0),S-1/多西他赛组和 S-1 组的 5 年总生存(overall surv
10、ival,OS)率分别为 67.9%和 60.3%(P=0.005 9),证实了期中分析的结果7。浙江省肿瘤医院俞鹏飞教授开展的一项多中心、开放标签、随机化的期研究旨在为期胃腺癌患者探索更好术后辅助方案8。313 例患者随机接受 AS(白蛋白结合型紫杉醇+S-1)或 CAPOX(奥沙利铂+卡培他滨)方案,主要研究终点为 3 年无瘤生存(disease free survival,DFS)率。AS 组和CAPOX 组 1 年 DFS 率分别为 87.14%和 70.16%,1 年 OS 率分别为 88.47%和 63.89%。AS 组任何级别和 3/4 级不良事件发生率分别为 79.49%和39
11、.74%,CAPOX组为72.61%和22.93%。结果提示,AS 方案有更好的生存率,且安全性良好,可以作为期胃癌术后辅助的方案选择。RESOLVE9和 MATCH10等研究证实,与术后辅助化疗比较,胃癌新辅助化疗模式可为胃癌患者带来更优的抗肿瘤疗效。韩国 PRODIGY 研究在可切除的局部晚期胃癌患者中比较CSC组新辅助DOS 方案(多西他赛+奥沙利铂+S-1)+手术+辅助 S-1 与 SC 组(手术+辅助 S-1)的疗效11。对 PRODIGY 研究主要终点的计划分析显示,在术中加入新辅助 DOS 方案和辅助 S-1 可改善无进展生存期(progression free survival
12、,PFS)。本次大会上报道了最终生存结局12。与 SC 组比较,CSC组 OS(HR=0.72,95%CI:0.540.96;P=0.028)和 PFS(HR=0.70,95%CI:0.530.94;P=0.019)均延长。同时亚组分析提示,T4/N+的晚期患者可能是新辅助治疗更为获益的人群。因此,研究者认为新辅助 DOS 方案化疗应被视为亚洲局部晚期胃癌患者的标准治疗选择之一。1.2围手术期免疫治疗目前免疫联合化疗已成为晚期胃癌患者一线标准治疗方案。CheckMate 649 研究显示,纳武利尤单抗联合化疗治疗晚期或复发性胃/胃食管结合部(gastric/gastroesophageal j
13、unction,G/GEJ)腺癌患者可带来 OS 和 PFS 获益13。然而,免疫前移能否为局部晚期 G/GEJ 腺癌患者带来临床获益,仍有待临床研究进一步探索。ATTRACTION-5 是首个评估纳武利尤单抗联合化疗作为 p期 G/GEJ 癌症 D2 或更大范围胃切除术后辅助治疗的有效性和安全性的多中心、双盲、随机期临床研究14。共有 755 例患者接受随机分组,即 1 1 分配到纳武利尤单抗+化疗组(N+C 组)和安慰剂+化疗组(P+C 组),主要研究终点为中心评估的 RFS。结果显示,中心评估的 RFS 的主要疗效终点未达到(HR=0.90,95.72%CI:0.691.18;P=0.4
14、36 3),N+C 组 的 3年 RFS 率为 68.4%,P+C 组为 65.3%。在安全性方面,N+C 组和 P+C 组3 级治疗相关不良反应(treatment-related adverse event,TRAE)发生率分别为 46.8%和 54.4%。这项纳武利尤单抗联合化疗用于术后辅助治疗的期研究结果为阴性,程序性死亡受体配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)低表达患者占比过高可能是影响因素,此外亚组分析提示,美国东部肿瘤协作组行为状态(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,E
15、COG PS)评分为 1、病理分期为C 和PD-L1 表达1%的患者可能是试验组的优势人群。这些思考可能有助于指导下一步临床研究。中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授团队报道的一项前瞻性、随机、开放标签的期临床研究评估局部晚期可切除 G/GEJ 癌患者围手术期化疗中添加程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)抗体的有效性15。108 例患者随机分为 C组和 C+T 组。C 组接受术前和术后 SOX/XELOX(替吉奥+奥沙利铂/卡培他滨+奥沙利铂)治疗,C+T 组接受特瑞普利单抗联合 SOX/XELOX 治疗、随后特瑞普利单抗单药治疗 6 个月。结果显示,C+T 组中肿
16、瘤退缩分级(tumor regression grade,334Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 TRG)0/1 的患者比例高于 C 组(44.4%vs 20.4%,P=0.009)。在 C+T 组中观察到更高的病理完全缓解(pathological complete response,pCR;24.1%vs 9.3%,P=0.039)和较高的降期比例(ypT02:46.3%vs 22.2%,P=0.002;ypstage 01:38.9%vs 16.7%,P=0.024)。对于局部晚期可切除 G/GEJ 癌患者,围手术期 PD-1 抗体特瑞普利
17、单抗联合化疗可改善患者的病理退缩。不过能否转化为 DFS 获益,仍需待长期随访数据及期研究指导实践。1.3围手术期靶向治疗联合化疗INNOVATION 研究是一项随机、开放标签的期临床研究,目的为探索围手术期抗人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)靶向治疗的作用16。研究纳入b期可切除的 HER2 阳性胃癌患者 172 例,以 1 22的比例随机分配至 A 组(仅化疗)、B 组(化疗联合曲妥珠单抗)和 C 组(化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗);主要终点为中央病理学审查确定的主要病理学缓解率(major patholo
18、gical response rate,mpRR;存活肿瘤细胞 10%)。结果显示,在 A、B 和 C 组 中,90.9%、92.2%和 81.3%的患者完成新辅助治疗,R0 切除率分别为 83.9%、90.3%和 85.9%,mpRR 分 别 为 23.3%、37.0%和26.4%。这项研究中,帕妥珠单抗的加入并未提高疗效,反而增加不良反应的发生;而以 FLOT4(多西他赛+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+四氢叶酸)为基础化疗方案的患者联合曲妥珠单抗的初步结果令人振奋,值得进一步探究。1.4围手术期多维度研究SENORITA 研究是一项多中心、随机期试验,提示与标准胃切除术比较,胃保留手术具有更好的
19、长期生活质量和营养结局。这些发现可以帮助早期胃癌患者特别是老年或营养高风险患者的治疗决策17。Lander 等18报道的一项回顾性小样本研究显示,在新辅助治疗后病理反应良好(TRG 01)的食管胃腺癌患者亚组中,循环肿瘤 DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)的存在确定了复发风险较高的患者。ctDNA 检测可能是一种用于选择有复发风险患者的生物标志物,可为未来的临床试验提供指导,期待在更大的队列研究中得到验证。化疗仍然是目前胃癌围手术期治疗的基石。免疫治疗为胃癌围手术治疗提供了新的选择,但目前仍然缺乏期临床试验结果,而患者生活质量以及围手术期并发症的管理也是重要的考量
20、因素。期待在其他瘤种中起到一定预测作用的 ctDNA 等检测手段能为胃癌围手术期精准治疗带来新的突破。2晚期胃癌患者的免疫治疗虽然免疫治疗改变了胃癌的治疗模式,但仍面临选择优势患者和提高疗效获益等挑战。目前,利用当前临床可及的药物进一步优化治疗模式、精准筛查免疫治疗获益人群和开发新的免疫调节剂等是进一步提高患者临床获益的方式。KEYNOTE-859 是一项随机、双盲、期试验,在意向性分析(intention-to-treat,ITT)人群的方案预设的期中分析中,帕博利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗改善 OS(HR=0.78,95%CI:0.700.87;P0.01)、PFS(HR=0.76,9
21、5%CI:0.670.85;P0.01)和 ORR(51.3%vs 42.0%;P=0.000 09),安 全 性 符 合 预 期19。本 次 大 会报道了该研究方案预设的 PD-L1 联合阳性评分(combined positive score,CPS)1 和 CPS10 人群的疗效结果20。结果提示,在 PD-L1 CPS1和10 的人群中,帕博利珠单抗加入 FP(顺铂+氟尿嘧啶)或 CAPOX 方案都可改善 OS、PFS 和ORR。值得注意的是,其总体人群和 CPS1 人群的获益虽然差异均具有统计学意义(均 P0.05),但相对于单纯化疗组,OS 仅延长 1.5 和 1.6 个月;而 C
22、PS10 人群的获益更为显著,OS 延长近 4 个月。这与 CheckMate 649 的 PD-L1 CPS 亚组分析9和既往探索 PD-L1 表达对免疫治疗疗效预测价值的 meta 分析21得到的结论一致:免疫联合化疗在 PD-L1 CPS 低表达患者中的治疗获益有所降低,PD-L1 CPS 低表达患者或难从化疗联合免疫治疗中获益。这提示需要探索更适合的联合治疗策略。同时阻断 PD-1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)通路显示出协同抗肿瘤活性,已被证明在多种癌症类型中有效。北京大学肿
23、瘤医院季加孚教授团队开展了一项b/期、多中心、开放标签研究22,提示 AK104 联合 mXELOX/XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)一线治疗晚期 G/GEJ 腺癌患者有良好的疗效(总体患者 ORR 为 68.2%,中位PFS 9.2 个月,中位 OS 17.41 个月)和可控的安全性。AK104 与化疗联合治疗作为 G/GEJ 癌症一线治疗的期研究正在进行中。AIO-STO-0417(Moonlight)试验是一项多队335实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 列治疗优化期试验。研究共纳入 260 例患者并随机分组接受单独 FOLFOX 方案(伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙
24、)方案(B 组)、FOLFOX 方案联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗(抗 CTLA-4 抗体)平行给药(A/A1 组)或顺序给药(A2 组)以及非随机 FLOT 联合纳武利尤单抗(C 组)23-25。该研究结果首先在 2022 年 ASCO 年会上被报道,FOLFOX 联合双免的疗效并未能优于 FOLFOX 化疗(ORR:45%vs 48%,中位 PFS:5.7 个月 vs 6.6个月)23。本次 ASCO 年会上报道了该研究的 C组的单臂探索结果显示,与汇总队列 A/A1 组比较(非随机比较),C 组具有更高的疾病控制率(disease control rate,DCR;87%vs 78%)和
25、3 个月 PFS 率(85%vs 72%)25。这证实 FLOT 联合纳武利尤单抗是可行的,治疗早期似乎可改善疾病控制。同时 A 组与 B 组的探索提示,在转移性胃食管腺癌患者的一线治疗中,化疗联合双免平行给药与化疗单药比较,疗效并无提升,且带来更高的不良反应(A/A1 组、B 组和 A2 组 3 级不良事件发生率为 88%、65%和 75%,3 级 TRAE 发生率为 41%、18%和 17%);而化疗后序贯双免单一疗法尽管毒性较低但疗效不佳。但 PD-L1 阳性患者数量相对较少,可能对结果有影响。AdvanTIG-105 研 究 是 一 项/b 期 开 放 标签研究,旨在评估抗 T 细胞免
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