ERCP术后胆总管结石复发因素的研究进展.pdf
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1、Chin J Gastroenterol,2022,Vol.27,No.8ERCP术后胆总管结石复发因素的研究进展*韩旭夏培晨朱宏#南京医科大学第一附属医院消化内科(210029)摘要目前,胆总管结石(CBDS)的常用取石方式是经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP),但其有一定的复发率(4%25%)。复发性CBDS的定义为内镜取石术后6个月再次发生的CBDS。ERCP术后CBDS复发的危险因素十分复杂,目前没有统一的结论。本文将从个体、结石、生物、药物、手术五个方面系统地阐述ERCP取石术后CBDS的复发因素。关键词胆总管结石;胰胆管造影术,内镜逆行;复发;危险因素Advances in Rese
2、arch on Recurrence Factors of Common Bile Duct Stones After ERCPHAN Xu,XIA Peichen,ZHU Hong.Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing(210029)Correspondence to:ZHU Hong,Email: Abstract Currently,the preferred mode of stone removal for common bi
3、le duct stones(CBDS)is endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP),however,the incidence of recurrence is 4%25%.The recurrence of CBDS is defined as 6 months after the complete removal of primary stones.The recurrence factors of CBDS after ERCP are complicated and have no uniform conclusion
4、 currently.This article reviewed the latest advances in recurrence factors of CBDS after ERCP from five aspects including individuals,stones,biology,drugs and operation.Key wordsCholedocholithiasis;Cholangiopancreatography,Endoscopic Retrograde;Recurrence;Risk FactorsDOI:10.3969/j.issn.10087125.2022
5、.08.007*基金项目:江苏省六大人才高峰项目(WSN030);江苏省“333”工程项目(LGY2016010);南京市科技局项目(201715003)#本文通信作者,Email:胆石症是社会经济成本最高的消化疾病之一,全球发病率为 10%20%,其中胆总管结石(common bile duct stones,CBDS)的发病率占5%30%1。CBDS是一种病理基础为胆固醇、胆红素和胆汁酸代谢紊乱的慢性复发性肝胆疾病2,其按来源可分为:原发性CBDS,最初在胆管内形成,多为胆色素结石;起源于胆囊,后转移至胆管的继发性CBDS,多为胆固醇结石;继发或合并肝内胆管结石3。目前,CBDS的常用治疗
6、方式是经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)取石,风险小、预后佳46。但术后有一定复发率(4%25%),复发定义为患者首次行内镜取石术清除CBDS,术后6个月后影像学检查再次诊断为CBDS2。CBDS反复发作容易造成患者长期腹部疼痛不适,影响生命质量;此外,还可能发生胰腺炎、胆管感染等并发症,甚至危及生命。取石术后CBDS的复发因素复杂,不能以单一因素来解释,探讨其复发的相关因素有助于较早发现并干预复发的结石,改善患者预后7。本文将结合最新的研究进展,从个体、结石、生物、药物、手术五个方面系统地阐述ERCP取石术后CBDS的复发因素。一、个体因素1.年龄和性别:老年(年龄65岁)CBDS患者的复发
7、率高达30%2。这是由于老年患者结石复发的危险因素较多,如胆总管扩张、缺乏运动、十二指肠乳头括约肌功能下降、胆总管成角、壶腹周围憩室(periampullary diverticulum,PAD)等,其中PAD的发生率与年龄呈正比7。在性别因素方面,虽然较高的雌激素水平和较少的运动量导致女性更容易发生CBDS,但大多数研究认为性别与CBDS复发缺乏显著相关性2。2.饮食和代谢:规律的饮食模式可降低胆汁中胆固醇的饱和度,并通过促进胆囊的规律排空来减少胆汁淤积,进而减少CBDS的发生8。高热量、高胆固醇、高碳水化合物或脂肪酸的饮食模式会增加患 CBDS 的风险,而适当多摄入水果、蔬菜和坚果可预防C
8、BDS9。代谢综合征相关因素,如脂代谢异常、高钙血症、高尿酸血症、肥胖、缺乏体力活动、胰岛素抵抗、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等与CBDS的发生显著相关2。体力活动通过增加高密度脂蛋白胆固醇浓度、影响血浆三酰甘油和胰岛素的释放来降低胆汁中胆固醇的饱和度,可减少CBDS的复发10。甲状腺激素对人体Oddi括约肌具有直接的促松弛作用,甲状腺功能减退的患者Oddi括约肌调节胆汁流动的功能受损,使胆汁长期淤积于胆总管内,促进CBDS的复发11。3.基因:约25%的胆结石疾病的发生风险是由基因决定的,某些基因的突变也会导致CBDS的发生12。如在胆管膜上表达的基因 ABCB4(又称 MDR3),可介导磷脂
9、酰胆碱 494胃肠病学2022年第27卷第8期(phosphatidylcholine)的胆汁排泄13。磷脂酰胆碱能够乳化胆汁酸和胆固醇,使其在胆汁中形成稳定的混合胶束,降低胆囊中胆固醇结晶含量,从而减少继发性CBDS的发生14。ABCG5/G8基因在调节胆固醇以及植物甾醇的分泌和吸收中起关键作用,其突变会导致常染色体隐性遗传病谷固醇血症,增加CBDS复发的风险15。此外,ABCG5/G8的变异基因ABCGD19H可预测CBDS的复发16。VEGFA基因对血管通透性和血管生成至关重要,其在CBDS易感性中的作用可归因于急性和(或)慢性炎症期间的血管化过程,但具体机制尚不清楚17。4.解剖学异常
10、:PAD大多位于十二指肠乳头2 cm内,超过75.5%的PAD病例发生于50岁以上的患者中,40岁以下的患者少见18。根据十二指肠乳头位于憩室深部、内缘和外侧的位置,可将PAD分为型、型和型,PAD 型患者的CBDS复发率明显高于型和型19。PAD导致CBDS复发的机制可能为:沉积在憩室内的食物残渣是良好的培养基,细菌大量滋生并逆行扩散至胆管系统形成感染,而感染是CBDS复发的重要因素之一20。憩室影响十二指肠乳头的正常解剖结构,压迫胆总管远端,胆管压力升高或胆管痉挛会导致胆汁排泄障碍,因此憩室较大的患者更易复发CBDS2。CBDS使胆总管长期扩张,胆管壁弹性因慢性炎症和纤维化而逐渐下降,当结
11、石被取出后,扩张的胆总管难以恢复,这增加了细菌感染和胆汁淤积的风险,进而导致CBDS的复发21。研究22发现,取石术后两周内胆总管直径的恢复与结石复发呈反比。虽然胆总管扩张已被证实是CBDS复发的危险因素,但具体的直径尚未达成共识23。在下降过程中,胆总管通常向右倾向十二指肠,称为成角24。胆汁流速与胆管角度呈反比,胆汁引流时间延长导致胆管中胆汁淤积浓缩、胆固醇饱和度升高等,这为CBDS的复发创造了条件2。目前对具体角度与CBDS复发之间的关系尚无共识,分界点为145、135、120均可见相关文献报道2,11,20。此外,胆囊管通常插入肝总管的中段,但约10%的患者可见胆囊管低位插入,这种先天
12、性的解剖变异增加了胆汁淤积和反流的风险,且在ERCP术中胆管更容易受到医源性损伤,促进CBDS的复发25。二、结石因素1.结石的性质:根据化学成分,CBDS可分为胆固醇型、胆色素型和混合型26。胆色素型CBDS主要成分是胆红素酸钙,其复发率高于其他类型结石,但具体机制尚不明确,原发性CBDS多为胆色素型可能是一方面原因12。结石的均匀度亦可影响复发率,不均匀性CBDS(多个现有结石的大小和形状不同)的复发率显著高于均匀性CBDS(孤立性结石或所有结石的大小和形状大致相同)8。值得一提的是,ERCP难以发现并清除泥沙状结石,而胆泥似乎是 CBDS 的早期阶段,其与CBDS复发的相关性仍有争议27
13、。2.结石的大小和数量:结石直径10 mm是ERCP术后CBDS复发的独立危险因素,这是因为较大的结石会使胆总管受力扩张更明显,损伤其排泄胆汁的功能,易引起胆汁淤积和细菌感染7。此外,内镜下清除大的CBDS需行内镜下机械碎石术,而碎石术后难以将小结石碎片完全清除,碎小的结石是CBDS复发的核心因素5,21,28。多发性CBDS(数目2个)是CBDS复发的另一项独立危险因素26,可能是由于多发性CBDS一般体积较小,ERCP取石术不易完全清除,且多发性结石通常需进行多次取石,更容易造成胆管损伤和炎症20。但也有研究认为CBDS数目与ERCP术后结石复发无明显相关性,可能是临床回顾性研究的偏倚较大
14、且样本量较小的缘故2。3.结石的位置和复发次数:胆总管分为上、后、胰腺和十二指肠内壁四段,位置较低的CBDS会使更多的胆汁淤积,导致更大的胆管壁压力和损害。同时,距离Oddi括约肌越近的CBDS对其功能的损害越大,从而促进CBDS的复发2。CBDS复发的次数也是评估复发风险的重要因素,Deng等7对477例复发性CBDS患者进行了随访研究,发现第二次复发率达19.5%,第三次及以上复发率高达44.07%。Park等29的研究对46 181例CBDS患者进行了平均4.2年的随访,结果显示第 1、2、3 次的 CBDS 复发率分别为 11.3%、23.4%和33.4%,说明CBDS复发率与复发次数
15、呈正比。可能的原因是多次手术治疗不可避免地加重了Oddi括约肌损伤、胆管瘢痕和炎症等。三、生物因素微生物群的生态失调会诱发许多疾病,胆汁中微生物的丰富性和多样性失衡可能与CBDS的形成密切相关30。胆管发生感染时,厌氧菌产生的葡萄糖醛酸酶使胆红素水解为非结合胆红素,易与钙结合形成胆红素钙,促进CBDS形成7。此外,细菌感染会使胆管上皮的炎症性病理变化持续较长时间,损伤胆管的正常功能2。Ye等31发现Oddi括约肌松弛患者胆管微环境细菌感染更严重,致石性更强,在感染胆管的微生物群中,厚壁菌门、变形菌门、肠杆菌科丰度最高。一项包含202例患者的前瞻性研究32表明,梭状芽孢杆菌可作为CBDS复发患者
16、预后的生物学标志物。Chen等33通过分析新发和复发CBDS患者胆汁中细菌的16S rRNA序列,发现其丰度存在显著差异,复发CBDS患者主要为气单胞菌属、肠球菌属、未分类肠杆菌科和柠檬酸杆菌属,且在新发CBDS患者胆汁中检测到的所有细菌均可见于复发CBDS患者的胆汁中。推测结石复发的机制可能是优势细菌的变化,而非整个胆汁生物种群的变化。有研究指出,幽门螺杆菌、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、华支睾吸虫、蛔虫、血吸虫病等均可能增加CBDS复发的风险2,34。四、药物因素一项纳入477 293名受试者的前瞻性队列研究35表明,长期使用抑酸剂(质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂)增加了胆石症的风险,但两者之
17、间的机制尚未明确,可能是:长期使用抑酸剂可能会促进胆管上皮增殖、胆管上皮微乳头生长、495Chin J Gastroenterol,2022,Vol.27,No.8局灶性胆管狭窄和胆管梗阻等36。抑酸剂可以延迟胃排空,增加胃液中胆汁浓度,反馈性减少胆囊收缩素释放,延缓胆囊排空,进而导致胆管中胆汁淤积35。抑酸剂可促进小肠细菌过度生长,改变了胆汁中菌群的生态平衡37。熊去氧胆酸可预防胆汁淤积、促进胆固醇型CBDS的溶解38,但目前尚无充足的大样本多中心随机对照试验证实其与CBDS复发的关系。此外,取石术前不使用抗菌药物可能会增加胆管感染风险并促进CBDS的复发7。五、手术因素1.既往手术史:有胆
18、总管切开史者的 CBDS 复发率较高,可能是由于术中放置的T管长期压迫胆管,造成胆管上皮细胞坏死和瘢痕形成,进而导致胆管狭窄和胆汁排泄障碍7,21。此外,胆总管切开后缝合会影响胆总管成角的度数,导致CBDS复发。胆囊切除史与CBDS复发的关系尚有争议,一方面,相当一部分CBDS继发于胆囊结石,因此预防性胆囊切除术可减少继发性CBDS的复发39。另一方面,胆囊可排泄胆汁并冲洗胆管,以防止原发性CBDS的形成,当胆囊切除后,这一功能也随之丧失2。Park等40的研究发现,胆囊切除术史会增加腹腔镜下胆总管探查术后CBDS复发的风险,且原发性CBDS患者取石术后不需要行预防性胆囊切除术。因此,准确诊断
19、原发性或继发性CBDS具有重要作用。2.冲洗和引流:ERCP取石术后预防性地以 0.9%NaCl溶液冲洗胆管可减少CBDS的复发,虽然大部分术中难以清除的CBDS碎片可自然排出,但也有一部分可能成为CBDS复发的病灶,预防性的100 mL 0.9%NaCl溶液冲洗胆管对小结石的清除率可达 92.4%41。需要注意的是,预防性 0.9%NaCl溶液冲洗胆管可能会导致结石碎片上移至肝内胆管,导致逆行性胆管炎,且后期可能再次转移至胆总管造成继发性CBDS38。CBDS取石不完全可能增加胆管炎的风险,因此必须保证患者充分的胆汁引流7。常见的胆汁引流方法包括鼻胆管和胆管支架,两种方法均可充分引流胆汁,缓
20、解胆汁淤积和胆管炎症,减少残留结石,降低CBDS复发风险2,7。然而,Kaneko等42发现长期(301 d)放置塑料支架是支架结石复合物形成的独立危险因素,可能的原因是:胆汁盐容易沉积附着于支架上,成为CBDS的复发病灶;长期支架置入会影响胆管的动力学,容易导致胆汁淤积和浓缩,而浓缩的胆汁一方面会刺激胆管黏膜的炎症反应,另一方面引起游离胆红素、钙离子等浓度升高,从而促进胆色素型 CBDS 的复发2,42。3.ERCP取石方式:一项纳入11个中心研究的meta分析结果表明,内镜下括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy,EST)是CBDS复发的危险因素43。可能是由于切
21、口损伤了Oddi括约肌的屏障功能,导致肠内容物反流、细菌逆行感染等,从而明显增加CBDS的复发风险7,因此,应尽可能减小手术切口。内镜下乳头大球囊扩张术(endoscopic papillary large balloon dilation,EPLBD)是一种CBDS的替代疗法,可保留70%的Oddi括约肌功能,相比于EST,EPLBD操作简单,并发症少,结石复发率低,但术后胰腺炎发病率较高,因此临床上并未广泛使用44。近期一项纳入180例复发性CBDS患者的随机对照研究45发现,与对照组相比,EPLBD治疗组的结石清除率更高(95.6%对85.6%,P=0.017),2年内CBDS的复发率更
22、低(21.1%对36.7%,P=0.021)。相比于单一的EST,EST联合EPLBD治疗CBDS的成功率更高,复发率更低4,6。欧洲胃肠道内镜学会指南指出,对于治疗CBDS,球囊和网篮两种取石方式是同样安全和有效的5。但有研究表明,网篮取石的复发率高于球囊取石,其可能原因是网篮难以取出小的CBDS,而残留的小结石易导致术后并发症,亦可能成为结石复发灶28。碎石术是CBDS复发的独立危险因素7,21。对于胆管内难以取出的巨大结石,常需碎石后取出,而内镜下机械碎石术可能导致胆总管内小结石碎片残留,且 ERCP 无法检测到,这些微小的碎片可能再次形成结石的核心,促进CBDS的复发21。六、总结CB
23、DS内镜取石术后有一定的复发率,其机制尚不明确,复发因素较复杂,不能用单一的因素来解释。在临床工作中,可从个体、结石、生物、药物、手术五个方面综合评估CBDS的复发风险,指导患者规避一些可控的危险因素,如建议多运动、低脂规律饮食等。对于有独立危险因素或合并多种危险因素的高危患者,建议进行定期、密切的随访,有助于较早发现并干预复发的结石,改善预后。此外,还有一些危险因素存在争议,仍需进一步的研究,希望日后能有完善、准确的CBDS复发危险因素的评估标准。参考文献 1 LAMMERT F,GURUSAMY K,KO C W,et al.GallstonesJ.Nat Rev Dis Primers,
24、2016,2:16024.2 WU Y,XU C J,XU S F.Advances in risk factors for recurrence of common bile duct stonesJ.Int J Med Sci,2021,18(4):10671074.3 TAZUMA S.Gallstone disease:epidemiology,pathogenesis,and classification of biliary stones(common bile duct and intrahepatic)J.Best Pract Res Clin Gastroenterol,20
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