RNA编辑酶ADAR1在疾病中的研究进展.pdf
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1、甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal,2023,Vol.42,No.8综述RNA 编辑是一种重要的转录后修饰机制,是机体实现转录组和蛋白组多样性的有效手段。RNA 编辑对哺乳动物的生存至关重要,它的失调会导致其靶标的异常编辑,进而可能导致相关蛋白结构和功能的变化,最终导致病变的发生。A-to-I RNA 编辑是最常见的一种 RNA 编辑形式,而RNA 腺苷脱氨酶(adenosinedeam原inaseaccingonRNA1,ADAR1)作为参与 A-to-IRNA 编辑反应的一种关键酶,在编辑相关的一些疾病中起着重要的作用。1A-to-I RN
2、A 编辑和 ADAR 酶RNA 的 A-to-玉编辑是哺乳动物中广泛存在的一种转录后修饰机制,它是由作用于 RNA 的腺苷脱氨酶(ADARs)催化完成的,该编辑通过对腺苷 C6 位的水解脱胺作用,将 dsRNA 区域的腺苷(A)转变为次黄苷(玉),由于细胞将次黄苷识别为鸟苷(G),从而导致功能性的 A-to-G 突变1。A-to-IRNA 编辑的一个重要靶标是由反向 Alu 重复元件(AludsRNA)衍生的 dsRNA2。哺乳动物有三个 ADAR 基因,分别是 ADAR1(也称为 ADAR、DRADA)、ADAR2(也称为 ADARB1)和ADAR3(也称为 ADARB2),它们具有特定的结
3、构、分布和功能3。ADAR 家族的这些蛋白具有相似的结构域,主要包括一个脱氨酶结构域和两到三个 dsRNA 结合结构域(dsRBDs)4。ADAR1 和 ADAR2 在大多数组织中表达并具有催化活性,其中 ADAR1 介导更多的编辑事件,ADAR3 只在大脑中特异性表达,迄今还没有其具有可以影响生理功能的脱氨酶活性的相关报道。ADARs 的编辑对哺乳动物的生存至关重要,编辑失调可能导致病变的发生5。2ADAR1人类 ADAR1 基因全长约 40 kb,包括 17 个外显子,ADAR1 的转录水平可通过干扰素或病原体刺激而增加6。ADAR1 有两种蛋白异构体,全长 ADAR1 p150(150
4、kDa)和较短的 ADAR1 p110(110 kDa),二者都包含一个核定位信号(NLS)7。此外,ADAR1 p150 含有核输出信号(NES),因此在细胞核和细胞质之间穿梭,主要存在于细胞质中。这两种异构体都含有一个 Z茁结构域,三个 dsRNA 结合结构域和一个脱氨酶催化结构域8。Z茁 结构域是 NLS 所在的 Z-DNA/RNA 结合结构域,dsRNA 结合结构域(R玉,R域和 R芋,约 65 个氨基酸)具有 琢-茁-茁-茁-琢 构型,与 dsRNA 直接接触,脱氨酶结构域是 ADAR1 的催化中心,其中 ADAR1 p150 的E912A 点突变(ADAR1p110 的 E617A
5、)可破坏催化脱氨酶的活性9。此外,除了 Z茁 结构域外,ADAR1p150还含有另一个 Z-DNA/RNA 结合结构域 Z琢 结构域,这可能影响了 ADAR1p150 的结合偏好。值得注意的是,较短的 ADAR1p110 在普遍存在的细胞类型中组成性表达,而全长 ADAR1p150 仅在某些激活因子刺激细胞(如玉型和域型干扰素)时表达10。在长间隔核元件(LINE)和短间隔核元件(SINE)家族的逆转录转座子重复序列中,有许多内源性长 dsRNAs 被认为是 ADAR1的关键作用底物 RNA11。虽 然 ADAR1p150 主 要 定 位 在 细 胞 质 中,而ADAR1p110 主要定位在细
6、胞核中,但 ADAR1p150 和RNA 编辑酶 ADAR1 在疾病中的研究进展王海涛闵建平朱公建甘肃省医学科学研究院/甘肃省肿瘤医院,甘肃 兰州 730050【摘要】A-to-I RNA 编辑是一种重要的转录后修饰过程,它由 RNA 腺苷脱氨酶(ADAR)酶催化,将编码和非编码 RNA 转录物中的腺苷转化为次黄苷(A-to-I),从而增加转录组和蛋白质组的多样性。作为 ADAR 家族的一员,RNA 腺苷脱氨酶(ADAR1)介导的RNA 编辑对哺乳动物的生存至关重要。异常的 ADAR1 活性与多种人类疾病有关,包括自身免疫性疾病、病毒感染、代谢疾病、癌症等。已有研究表明,ADAR1 通过 RN
7、A 编辑、ADAR1 自身基因突变和其他机制,深度参与到相关疾病的发生发展中。本文旨在总结ADAR1 在人类疾病中的最新研究进展,浅析 ADAR1 及其介导的 RNA 编辑在疾病发生发展中的作用机制。【关键词】A-to-I RNA 编辑;ADAR1;人类疾病中图分类号:R394文献标志码:A文章编号:1004-2725(2023)08-0679-05基金项目:1.甘肃省卫生行业科研计划项目(编号:GSWSKY-2015-34);2.甘肃省卫生行业科研计划管理项目(编号:GWGL2014-51)第一作者:王海涛,男,助理研究员,从事医学分子遗传学研究工作通信作者:朱公建,男,副研究员,从事医学分
8、子遗传学研究工作。E-mail:679甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal,2023,Vol.42,No.8ADAR1p110 都在细胞核和细胞质之间穿梭12。核输出因子 exportin1(XPO1,又称 CRM1)结合位于 Z琢 结构域的核输出信号(NES),在 RAN-GTP 存在的情况下调控 ADAR1p150 的核输出13。转运蛋白 1(TRN1)与dsRBD3 的结合介导 ADAR1p110 的核输入,这一过程被 dsRNA 结合所抑制14。位于第三 dsRBD 的核定位信号(nuclearlocalization signal,NL
9、S)是 ADAR1 和 ADAR1亚型共有的结构域,它与 TRN1 结合,协助 ADAR1在细胞核中的靶向15。3ADAR1 功能失调会导致免疫系统紊乱3.1ADAR1 突变引起玉型干扰素病3.1.1Aicardi-Goutieres 综合征。Aicardi-Goutieres 综合征(Aicardi-Goutieres syndrome,AGS)是一种罕见的致命性常染色体隐性遗传脑病变,其典型症状为颅内钙化、白质病变和脑脊液淋巴细胞增多16。目前已证实有7个 基 因(TREX1、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、SAMHD1、ADAR、IFIH1)与 AGS 相关,其蛋白
10、质的功能受损会引起玉型干扰素的过量产生,并最终导致AGS综合征17。对 AGS 患者的 ADAR1 进行分析,发现有11 个相关突变,包括 1 个无义突变(*)、1 个移码突变(fs)和 9 个氨基酸替换(Arg328*、Lys359Argfs*、Pro193Ala、Ala870Thr、Ile872Thr、Arg892His、Lys999Asn、Gly1007Arg、Met1034Val、Tyr1112Phe 和 Asp1113His)。其中 8 个氨基酸替换位于催化结构域,而 Pro193Ala 位于 Z琢 Z-DNA 结合结构域,与 Z-DNA 和 Z-RNA 结合有关。由于 ADAR1
11、只有 p150 亚型具有与 Pro193Ala 突变相关的 Z琢 结构域,因此 p150 可能是导致 AGS 的原因18。催化结构域中的八种替换可分为几大类:Arg892His、Lys999Asn 和 Gly1007Arg 都是 RNA 结合环上的突变;Ala870Thr 和 Ile872Thr 改变了携带重要催化残基的 琢螺旋的位置19;Met1034Val 位于核心脱氨酶结构域,能够极大降低脱氨酶活性20;Tyr1112Phe 和 Asp1113His并不位于催化结构域或 RNA 结合区,但可能会影响RNA 结合环的位置19。3.1.2遗传性对称色素沉着症。遗传性对称色素沉着症(dysch
12、romatosis symmetrica hereditaria,DSH)又称为Dohi 对称性肢端色素沉着症,是一种常染色体显性遗传的玉型干扰素病,其典型症状是患者面部以及手和脚的背侧色素沉着过度或色素沉着不足,该病首次发现于日本,且绝大多数患者集中在东亚人群中21。与AGS 一样,DSH 以 ADAR1 突变为特征,患者中发现了180 多种与 DSH 相关的 ADAR1 基因突变22。AGS 和 DSH 之间几乎没有重叠的突变,只有Gly1007Arg 突变在两组中都有23。Gly1007Arg 突变在有神经退行性病变和颅内钙化的 DSH 患者中被发现,这些症状也在 AGS 患者中出现。D
13、SH 中的 ADAR1 突变类型繁多,包括错义、截短、插入/删除和移码突变等24。这些终止突变或移码突变引起的单倍不足可能是 DSH 常染色体显性的原因。AGS 患者不具有 DSH患者的色素斑,可能是由于不完全外显或其他遗传因素导致的表达变化22。3.1.3双侧纹状体坏死。双侧纹状体坏死(bilateralstriatal necrosis,BSN)是一种与脑肿胀相关的遗传性肌张力障碍。在一名 ADAR1 突变的 AGS 患者被证明具有 BSN 表型后,对 9 名与 AGS 无关的 BSN 患者进行了检测,发现存在 ADAR1 突变,包括一些先前在 AGS 中发现的突变,如 Pro193Ala
14、,Ile872Thr 和 Gly1007Arg。这些突变以常染色体显性和常染色体隐性两种方式传递,与对照组相比,所有患者外周血中干扰素刺激基因(interferon stimulated genes,ISGs)的表达均增加25。3.1.4痉挛性截瘫。遗传性痉挛性截瘫是一组遗传性神经退行性疾病,涉及轴突变性和下肢痉挛,可导致癫痫发作和智力残疾。ADAR1 Gly1007Arg 突变也在一名痉挛性截瘫患者中被发现,该患者表现出干扰素水平的升高。值得注意的是,AGS、DSH、BSN 和痉挛性截瘫都有一个共同的突变 Gly1007Arg。位于脱氨酶结构域中间的 Gly1007Arg 突变导致 ADAR
15、1 编辑活性几乎完全丧失,可能是由于赋予 dsRNA 底物更紧密的结合并阻止了目标腺苷的碱基翻转26。3.2病毒 RNA 中的编辑引起的脑部疾病外源性病毒 RNA 可以被胞质 dsRNA 感应器识别,导致 I 型干扰素反应的激活。这种干扰素信号通路促进了包括ADAR1 p150 在内的 ISG 的转录以防御病毒感染。对于许多病毒病原体,如流感病毒、麻疹病毒和人类免疫缺陷病毒 1,ADAR1 已被认为是一个前病毒因子27,ADAR1 可以通过直接编辑病毒 RNA 或抑制 RNA 活化蛋白激酶(PKR)来增强病毒复制和增殖28。RNA 编辑是在人类持续感染期间导致严重脑部疾病的麻疹病毒超突变的重要
16、原因。麻疹病毒是一种包膜病毒,通常通过呼吸道传播,引起典型的急性儿童感染29,其罕见的并发症是中枢神经系统的持续感染,导致致命的退行性神经系统疾病亚急性硬化性全脑炎(SSPE),其中麻疹病毒感染局限于大脑30。对分离自 SSPE 患者的病毒基因组进行分析,发现含有大量的 A-G 突变,由于高水平的 A-to-I 编辑,近一半的腺苷突变为鸟苷31。这些突变抑制了基质蛋白的产生,延长并加重了病毒680甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal,2023,Vol.42,No.8对中枢神经系统的感染32。3.3ADAR1 与自身免疫性疾病有关3.3.1类风湿性
17、关节炎。鉴于 ADAR1 的干扰素诱导性及其参与调节先天免疫,除了玉型干扰素病变外,ADAR1 还可能参与自身免疫性疾病。最近,有证据表明 ADAR1 的表达与类风湿关节炎(rheumatoid arthri原tis,RA)有关。RA 患者 ADAR1 p150 的表达水平升高,但 p110 的表达水平没有升高,Alu 重复序列的编辑也增加,这与促炎基因表达的类似增加相关。此外,在 RA治疗超过 12 周后,ADAR1 p150 表达和 A-to-I 编辑仅在治疗反应良好的患者中下降,表明通过检测 ADAR1p150 的表达可以追踪疾病的进程33。3.3.2系统性红斑狼疮。(systemic
18、lupuserythematosus,SLE)SLE 是一种自身免疫性疾病,其特征是机体对自身抗原的异常免疫反应。与正常对照相比,SLE 患者的A-to-I 编辑水平更高,干扰素诱导基因表达水平更高的患者其 RNA 编辑水平更高。大多数这类编辑是由ADAR 催化的,高 ISG 水平的患者 ADAR1 表达升高,但 ADAR2 表达降低。这种 RNA 编辑可能导致编辑肽的产生,这些肽可能成为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)玉类抗原表位并引发免疫反应。因此,ADAR1 可能是 SLE 的一个促成因素34。4ADAR1 突变与肿瘤的发生
19、4.1ADAR1 在肿瘤中的作用ADAR1 在许多不同的癌症类型中表达升高,活性增强,其底物的编辑水平也随之提高,这归因于干扰素反应和 ADAR1 拷贝数的增加。升高的 ADAR1 表达进而促进了肿瘤生长和转移,常见的如肝癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等35。然而,在少数情况下,如浸润性乳腺癌和黑色素瘤,沉默或缺失 ADAR1 也可以增强其恶性特性36-37。与 DNA 的体细胞突变类似,大多数 RNA 突变可能是没有任何影响的乘客突变。然而,一些异常的编辑可能在功能上等同于驱动突变,在肿瘤的发生、进展和转移中具有重要作用。这些驱动突变可能发生在编码区,也可能发生在非编码区。导致转
20、录物重新编码的RNA 编辑主要通过降低肿瘤抑制因子的活性来促进致癌38;或通过增强促生存基因的活性对肿瘤形成影响39。RNA 编辑在产生肽的异质性方面具有越来越重要的意义,在基于液相色谱-串联质谱(LC-MS)的数据集和 RNA 序列数据集的综合分析中,PENG X 等40揭示了每个乳腺癌患者样本中由 RNA 编辑引起的肽的变化。在前体 mRNA 和非编码 RNA 的内含子和 3UTR区域发现了更多的编辑事件2,其中一些还具有功能上的影响,例如改变蛋白质表达水平。4.2ADAR1 作为癌症免疫治疗的免疫检查点免疫检查点阻断是一种有效的癌症治疗方法,利用此方法可对癌细胞用来伪装自己并逃避免疫系统
21、攻击的分子进行抑制。最近的研究表明,ADAR1 介导的抑制内源性 dsRNA 传感机制可能使其发挥免疫检查点的作用。一些肿瘤本身表达干扰素,导致慢性信号传导,使这些细胞容易受到异常 dsRNA 积累的影响。ADAR1 是防止这种积累和随后免疫反应的最重要的蛋白质41。因此,在表达 ISG 的肺癌细胞系中,ADAR1 的下调会导致 PKR 激活引起的死亡42。此外,通过 CRISPR/Cas9 灭活小鼠黑色素瘤 B16细胞(人类黑色素瘤小鼠模型)中的 ADAR1 基因后,发现与对照组相比,肿瘤对检查点阻断免疫疗法具有显著的致敏性。这些 ADAR1 缺失的肿瘤表现出更高的 CD8+T 细胞浸润和与
22、 T 细胞及自然杀伤细胞募集相关的趋化因子的表达。即使是对免疫治疗产生抗性的肿瘤,其敏感性也随着 ADAR1 的丧失而恢复。在ADAR1 缺失的肿瘤中,这种敏感性需要干扰素信号,这意味着它是由干扰素诱导的未经编辑的 dsRNA 产物介导的,PKR 对这种 dsRNA 的识别被证明是生长停滞和炎症反应的原因。因此,靶向 ADAR1 可能在癌症免疫治疗中具有重要的应用前景43。除了在控制癌症的免疫反应中发挥作用外,ADAR1 对许多癌症的发展也有广泛的影响。ADAR1 的 A-to-I 编辑活性可以将错义突变引入癌基因和肿瘤抑制因子中,而其对 miRNA的作用会影响靶向这些基因的 miRNA 的表
23、达44。对癌症基因组的分析显示,在 17 种癌症类型中,肿瘤样本中 A-to-I 编辑的改变与 ADAR1 的关联性最大,证实了其在癌症中的重要作用45。ADAR1 在哺乳动物中高度保守,对机体的正常发育至关重要,ADAR1 功能的缺陷会导致编辑异常,进而导致病变的发生。然而,迄今为止,ADAR1 在人类疾病中的相关作用机制尚未完全阐明,进一步探究 ADAR1与 PKR、DICER 或病毒 RNA 之间的相互作用可能会为本综述中描述的相关疾病的发生发展提供更多的见解。参考文献1 NISHIKURA K.A-to-I editing of coding and non-coding RNAs b
24、yADARs J.Nat Rev Mol Cell Biol,2016,17(2):83-96.2 BAZAK L,HAVIV A,BARAK M,et al.A-to-I RNA editing occurs atover a hundred million genomic sites,located in a majority of humangenes J.Genome Res,2014,24(3):365-376.3 SHEN H,AN O,REN X,et al.ADARs act as potent regulators of circu原681甘肃医药 2023 年 42 卷第
25、8 期Gansu Medical Journal,2023,Vol.42,No.8lar transcriptome in cancer J.Nat Commun,2022,13(1):1508.4QUIN J,SEDM魱K J,VUKID,et al.ADAR RNA modifications,theEpitranscriptome and Innate Immunity J.Trends Biochem Sci,2021,46(9):758-771.5 RAM魱REZ-MOYA J,MILIOTIS C,BAKER A R,et al.An ADAR1-dependent RNA edi
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