运动以Perilipins...脂滴代谢与UPR的调控作用_金海秀.pdf
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1、运动以Perilipins和FATP为靶点对脂滴代谢与UPR的调控作用Perilipins and FATP Serve as Targets of Exercise to Regulate Lipid Droplet Metabolism and UPR金海秀1,2,3,漆正堂1,2,MOLLEREAU Bertrand3,丁树哲1,2*JIN Haixiu1,2,3,QI Zhengtang1,2,MOLLEREAU Bertrand3,DING Shuzhe1,2*摘要:肥胖常常伴随脂滴在肝脏、脂肪和骨骼肌等器官或组织的过度堆积和异位堆积,是引起2型糖尿病的主要危险因素。在脂滴代谢过程中
2、,围脂滴蛋白家族(perilipins)和脂肪酸转运蛋白(fatty acid transportation protein,FATP)发挥关键作用,可以影响脂滴、内质网和线粒体等细胞器的功能,进而调节细胞代谢。已有研究表明,高脂膳食和2型糖尿病中伴随着由脂滴代谢引起的内质网应激和非折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),而perilipins和FATP在其中起到主导作用。运动是减肥和治疗2型糖尿病的有效手段之一,不同的运动方式可以激活内质网应激反应,通过调节perilipins和FATP蛋白家族的表达情况介导脂滴代谢,影响骨骼肌的功能。因此,研究不同的运动
3、方式对骨骼肌细胞脂滴代谢的影响情况,有利于分析运动对骨骼肌的调节作用。关键词:脂滴代谢;围脂滴蛋白家族;脂肪酸转运蛋白;非折叠蛋白反应;运动;肥胖和2型糖尿病Abstract:Obesity is characterized by the excessive and ectopic accumulation of lipid droplets(LD)in liver,fat tissue and skeletal muscle.It is a main risk factor for type 2 diabetes.Perilipins protein family and fatty aci
4、d transportation proteins(FATP)play key roles in the lipid droplet metabolism.They can affect the functions of LDs,endoplasmic reticulum(ER),mitochondria and other organelles,thereby regulating the cell metabolism.Recent researches have shown that the perilipins and FATP-mediated dysfunction of LD m
5、etabolism can trigger ER stress and activate the unfolded protein response(UPR).As a key downstream molecule in the IRE1/RIDD pathway,FATP closely links LD metabolism with ER stress.Exercise is an efficient way to lose weight and treat type 2 diabetes.Different exercise can not only affect the expre
6、ssion of perilipins and FATP proteins in skeletal muscle,but also activate ER stress,thereby regulating LD metabolism and affecting the function of skeletal muscle.Therefore,studying the effects of different exercise methods on lipid metabolism is very helpful to analyze the regulatory effect of exe
7、rcise on skeletal muscle.Keywords:lipid droplet metabolism;perilipins;FATP;UPR;exercise;obesity and type 2 diabetes中图分类号中图分类号:G804.2 文献标识码文献标识码:A肥胖是 2 型糖尿病的主要危险因素。肥胖人群的一个显著特征是在肝脏、脂肪和骨骼肌等器官或组织中会发生脂肪的过度堆积和异位堆积。在正常情况下,脂肪组织会将细胞内的自由脂肪酸存入脂滴。但是,当脂肪组织中脂滴的储存能力超标时,脂肪酸会大量进入其他器官(如肝脏、骨骼肌和心脏等)形成异位脂肪堆积,可能会对细胞造成损害(
8、Olzmann et al.,2019)。2 型糖尿病会伴随非折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)的发生,这是因为胰岛素抵抗或胰岛素分泌过多都可以诱发内质网应激进而激活UPR。肝脏细胞中内质网应激的基础水平较高,更容易影响胰岛素抵抗中国体育科技2023 年(第59卷)第2期CHINA SPORT SCIENCE AND TECHNOLOGYVol.59,No.2,35-42,2023文章编号:1002-9826(2023)02-0035-08DOI:10.16470/j.csst.2021036基金项目:国家自然科学基金(31671241);Autour
9、du BPAN项目;中欧JORISS课题第一作者简介:金海秀(1989-),女,在读博士研究生,主要研究方向为内质网应激和线粒体调控,E-mail:jinhaixiu_。通信作者简介:丁树哲(1963-),男,教授,博士,博士研究生导师,主要研究方向为运动适应与线粒体调控,E-mail:。作者单位:1.华东师范大学“青少年健康评价与运动干预”教育部重点实验室,上海 200241;2.华东师范大学 体育与健康学院,上海 200241;3.里昂高等师范,细胞分子生物学实验室,里昂 693641.Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and E
10、xercise Intervention of Ministry of Education,East China Normal University,Shanghai 200241,China;2.School of Physical Education and Health Care,East China Normal University,Shanghai 200241,China;3.Laboratory of Molecular Biology of the Cell,Ecole Normale Suprieure de Lyon,Lyon 69364,France.35中国体育科技2
11、023年(第59卷)第2期并激活UPR。另外,研究发现骨骼肌中的脂质堆积是2型糖尿病胰岛素抵抗的主要原因(金海秀 等,2016)。在脂滴代谢过程中,脂滴的大小、数量和位置分布不仅会影响细胞的功能,还会影响肝脏、骨骼肌和脂肪等器官或组织的功能。有研究显示,与脂滴代谢密切相关的围脂滴蛋白家族(perilipins)和脂肪酸转运蛋白(fatty acid transportation protein,FATP)是 UPR 新 的 调 控 靶 点(Han et al.,2009;Hou et al.,2014;McFie et al.,2018),为研究2型糖尿病的UPR机制提供了新的理论支持。因此,
12、perilipins和FATP介导的脂滴代谢和UPR可能是治疗肥胖和2型糖尿病的有效因素之一。不同的运动方式可以激活内质网应激反应,通过调节 perilipins 和 FATP 蛋白家族的表达情况介导脂滴代谢,影响骨骼肌的功能。因此,本研究旨在总结脂滴代谢过程中关键蛋白perilipins和FATP的作用机制,讨论perilipins和FATP介导的脂滴代谢与UPR信号通路之间的相互关系,同时探讨不同运动方式对 perilipins和FATP蛋白的影响,归纳总结运动对perilipins和FATP介导的脂滴代谢的调节作用。1 脂滴代谢脂肪代谢是脂肪被吸收后在体内代谢的生化过程,主要包括甘油三酯
13、(triacylglycerol,TAG)、胆固醇、磷脂和血浆脂蛋白的合成代谢和分解代谢。在脂肪代谢中,TAG 和胆固醇在脂滴代谢中扮演重要角色,尤其是作为脂滴的核心物质TAG。脂滴是高度动态的细胞器,其核心是中性脂质,外面镶嵌磷脂单层和蛋白质。内质网是脂滴初始生成的位置,并在脂滴的整个生命周期(萌芽、成熟和降解)中发挥至关重要的作用。当内质网双层膜之间的中性脂质堆积到一定程度后,就会形成脂滴。成熟的脂滴进入细胞质后会被用于能量代谢,同时,如果细胞中脂滴积累过多,这些脂滴将通过脂解或脂自噬的方式进行降解(图1)。内质网上的中性脂质和脂肪酸脂化酶是脂滴生成的必要条件。中性脂质主要包括TAG和胆固
14、醇酯(cholesterol ester,CE)。作为主要的中性脂质,TAG的合成涉及多个代谢途径和复杂过程。从头脂肪酸(de novo fatty acid)形成是TAG合成的第一步,其中酰基单元被缩合成脂肪酸。在此过程中,乙酰辅酶A(Acetyl-CoA)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)是制造脂肪酸的主要元素。乙酰辅酶A主要来自糖、氨基和乙酸代谢,NADPH主要来自戊糖磷酸途径。如果细胞中有足够的乙酰辅酶A和NADPH以产生脂肪酸,则脂肪酸合成酶(FASN)将利用乙酰辅酶 A生成饱和的包含 16 个碳原子的脂肪酸棕榈酸,用于 TAG合成。当生成饱和的脂肪酸后,将发生一系列酰基转移酶
15、反应,将脂肪酸和 3-磷酸甘油醛(G3P)一起转移到TAG 中(Olzmann et al.,2019)。其中,DGAT1 和 DGAT2(Choudhary et al.,2015)是生成 TAG 的关键酶。DGAT1的功能是将外源自由脂肪酸特异性整合到TAG中(Wurie TAG 合成seipinseipinPLIN2PLIN3PLIN1PLIN1FATP1FATP5FATP4ATGL内质网腔内内质网膜萌芽期脂滴细胞质内线粒体线粒体脂滴生成TAGDGAT1DGAT2脂滴PLIN5脂滴自由脂肪酸重新酯化脂解脂解营养充足或过剩状态营养缺乏状态Mfn2TAGTAGDAGDAGCECE募集FAFA
16、FAFAFAFAFAFAFAFAFAFA图1脂滴代谢过程示意图Figure 1.Schematic Diagram of Lipid Droplet Metabolism36金海秀,等:运动以Perilipins和FATP为靶点对脂滴代谢与UPR的调控作用et al.,2012)。当TAG合成积累到一定程度后,脂滴生物发生因子(如seipin和perilipins)将被募集到新生脂滴在内质网膜上的出芽处。seipin是一种保守表达的内质网膜蛋白,为脂滴萌芽过程所必需的蛋白(Fei et al.,2008)。在没有seipin的情况下,脂滴的形成会延迟(Wang et al.,2016)。脂解是
17、通过酶促反应将TAG分解为甘油和游离脂肪酸的过程,是脂滴代谢的重要部分。TAG脂肪酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)是脂解过程的关键酶,可以催化TAG水解。ATGL在机体组织中广泛表达,但在白色和棕色脂肪组织中表达水平最高(Saarela et al.,2008)。细胞中存在多种重要蛋白质直接或间接地调控 ATGL,如perilipins 蛋白家族。在骨骼肌、心脏、脂肪和肝脏等器官或组织中,perilipins 蛋白家族,尤其是哺乳动物的 PLIN2和 PLIN5 蛋白会促进 TAG 的生成并抑制 TAG 的脂解,以此来影响脂滴在细胞内的体积、数量和位置,从
18、而调节细胞的功能。脂肪酸转运蛋白 FATP 家族可以增加细胞对于脂肪酸的摄取,促进细胞对脂质的氧化利用,从而调节脂滴代谢。其中,FATP1、FATP4 和 FATP5 蛋白在脂滴代谢过程中具有重要作用。1.1perilipins介导脂滴代谢1991年,在脂肪细胞特异性中发现了62 kDa的perilipins蛋白质,因其靠近脂滴,因此被命名为围脂滴蛋白质(Greenberg et al.,1991)。研究发现,perilipins不仅是脂滴蛋白的主要家族,还是脂滴的外壳蛋白。人类有5种同源perilipins 蛋白(Wilfling et al.,2014)。PLIN1 主要存在脂肪组织中,其
19、主要功能是增加细胞内 TAG 的积累并抑制脂解,进而增加脂滴的体积。PLIN1在脂滴生成早期主要是和脂滴结合,并通过 TAG 的积累促进脂滴生物发生(Gao et al.,2017)。在高脂膳食状态下,PLIN1和seipin相互作用不仅可以增加脂滴的数量,还可以促进超大脂滴的形成,并且这种超大脂滴不是通过脂滴融合的方式形成的,这说明PLIN1具有促进TAG生成或抑制脂解的功能。也有研究表明,在高脂膳食状态下,随着脂肪细胞的成熟,脂滴的体积随之变大,脂滴上的PLIN2将逐渐被PLIN1取代。在脂肪细胞成熟时期,PLIN1不仅可能会促进脂滴生成,而且还会抑制脂解。在脂肪组织中,PLIN1还可以直
20、接与线粒体融合蛋白 2(mitofusin-2,Mfn2)发生相互作用,刺激线粒体和脂滴之间的相互作用(Gao et al.,2017;Itabe et al.,2017)。因此,PLIN1 对于机体内脂滴的堆积至关重要,研究肥胖和2型糖尿病患者体内的脂滴代谢过程时,PLIN1是需要重点关注的研究对象。PLIN2广泛存在许多细胞中,相关研究集中在骨骼肌脂滴代谢中。PLIN2 主要通过改变细胞内的脂质组成来影响骨骼肌的功能(Sztalryd et al.,2017)。在骨骼肌中,高脂膳食引起的肥胖会增加脂滴的含量并促进PLIN2的表达(Toledo et al.,2018),PLIN2 还与维生
21、素 D 缺乏引起的结构性肌肉纤维紊乱和脂肪堆积有紧密的联系(Li et al.,2018)。另外,PLIN2 表达下调可以诱导肌纤维横截面积增加,同时这类肥大性肌肉中 TAG 等脂质的比例也会发生改变,对肌肉功能产生负面影响(Conte et al.,2019)。研究显示,PLIN3 主要在脂肪组织中表达,可以调节脂滴的体积,但对脂解的影响较小;PLIN4 在骨骼肌中表达量最高,主要位于骨骼肌纤维的外围,然而关于骨骼肌脂滴上的 PLIN4 鲜见报道(Pourteymour et al.,2015)。敲除小鼠的PLIN4基因,心肌中的脂肪储存会降低,但是骨骼肌内的脂质水平并未受到影响(Chen
22、et al.,2013)。PLIN5 主要存在于骨骼肌、心脏、褐色脂肪组织和肝脏中(Mason et al.,2014b),与PLIN1具有相似的功能,可以抑制 ATGL 的活性并最终限制脂解作用。在敲除PLIN5的小鼠体内,骨骼肌、脂肪组织和肝脏中TAG的含量都会降低(Drevinge et al.,2016)。PLIN5还可以调节线粒体的代谢和细胞的应激反应。在细胞脂质超载的情况下,PLIN5 会增强细胞对脂肪酸的氧化代谢能力,减少细胞中脂质堆积造成的细胞脂毒性损伤(Montgomery et al.,2018)。相反,在营养缺乏的状态下,PLIN5可以将线粒体募集到脂滴周围,促进脂肪酸更
23、加有效地从脂滴流入线粒体内,使得两种细胞器之间发生紧密的物理联系(Benador et al.,2018),从而维持细胞中良好的能量和氧化还原状态(Wang et al.,2011)。有研究发现,在骨骼肌中 PLIN5 同样高比例地存在于脂滴-线粒体的界面处(Gemmink et al.,2018),但是目前尚不清楚PLIN5对脂滴和线粒体之间连接的影响机制。1.2FATP增加脂滴储存脂肪酸,特别是长链脂肪酸,是细胞的主要能量来源。脂肪酸被转运到细胞中,通过辅酶A生成脂肪酸辅酶,进而合成TAG并进行脂肪酸氧化。脂肪酸运输和激活失调可以引起脂质稳态失调。目前,有研究已鉴定出3种类型的转运蛋白:位
24、于质膜外小叶上的膜脂肪酸结合蛋白(plasma membrane fatty acid binding protein,FABPpm)、脂肪酸转运蛋白家族(FATP1-6)和脂肪酸转位酶(fatty acid translocase,FAT)(CD36 是人的 FAT 同源物)。有研究表明,FATP1、FABPpm 和 FAT/CD36 的表达与肌肉组织中长链脂肪酸的氧化成正比(Holloway et al.,2008)。已有研究报道,FATP 在脂肪酸转运过程中具有重要作用,如FATP1 是胰岛素敏感性长链脂肪酸转运蛋白,FATP1 和FATP4蛋白在胰岛素诱导下从细胞内区室转移到质膜,从而
25、刺激细胞或肌肉收缩(Lobo et al.,2007;Stahl et al.,2002;Steinberg et al.,1999;Stremmel,1989a,1989b;Wu et al.,2006)。近年有文献报道,FATP家族不仅在长链脂肪酸氧化中起到重要作用,同时对于脂滴代谢也具有一定的调控作用(Liu et al.,2017)。FATP 对脂滴代谢的调控作用37中国体育科技2023年(第59卷)第2期研究正逐渐成为热点。FATP 最初由 Schaffer 等(1994)在小鼠的 3T3-L1 脂肪细胞中发现,它在脂滴积累过程中发挥重要作用。哺乳动物中有 6 个脂肪酸转运蛋白基因(
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